[发明专利]一种托匹司他的制备方法

摘要

本发明公开了一种托匹司他的制备方法，属药物合成和有机化合物合成制备技术领域。以N₂-Boc-异烟酸肼-1氧（化合物1）和4-氰基吡啶（化合物2）为起始原料，化合物1经过氰基化，脱除保护基，成盐得到化合物4；化合物4与化合物2关环反应，成盐得到化合物5，经过成盐精制，活性炭除杂，调碱，干燥，得到高纯度成品。该方法弥补了现有技术不足，具有原料稳定易得、反应条件温和、工艺过程简便易控以及产率较高等优点，适合于工业化生产。

主权项

一种托匹司他的制备方法，其特征在于工艺过程是：a、室温下，将化合物1和二甲氨基甲酰氯加入乙腈中，氮气保护下加入三甲基氰硅烷；升温至60℃反应3h；待反应完全，将反应液降至室温后倒入水中搅拌析晶，并调pH 值至6‑8；待析晶完全，过滤，滤饼用水洗涤，固体烘干后得类白色粉末，为化合物3；b、将化合物3和对甲苯磺酸加入乙酸乙酯中反应24h；TLC检测，反应完后溶液为白色混悬物，将固体过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体，为化合物4；c、将化合物2加入乙醇中溶解，再将甲醇钠加入，室温反应2 h；然后将化合物4加入并升温至回流温度反应20 h；降至室温，将溶液倒入水中，搅拌析晶，过滤，滤饼用水洗涤，抽干得淡黄色的湿品；将湿品与对甲苯磺酸一起加入甲醇：水：乙酸乙酯（5:1:1）的混合溶剂中，室温搅拌，最终反应溶液为白色混悬液，过滤得淡黄色固体；减压真空80℃干燥；将淡黄色固体加入甲醇:水（6:1）的混合溶剂中，氮气保护，升温回流反应，待固体溶清后，加入活性炭回流反应，热过滤，冷却至室温析晶，干燥得白色固体，为化合物5；d、将化合物5和碳酸钠加入的丙酮/水（体积比为1:1）的混合溶剂中，室温搅拌，过滤，得到的固体用水洗涤、干燥，得类白色固体，为托匹司他原料药。