[发明专利]一种四唑嘧磺隆关键中间体的制备方法及其应用

摘要

本发明提供一种1‑甲基‑4‑(2‑甲基‑2H‑四氮唑‑5‑基)‑1H‑吡唑‑5‑磺酰胺的制备方法，包括以下步骤：以原甲酸三甲酯和丙二腈为起始原料，经过三步反应得到1‑甲基‑5‑氨基‑4‑(四氮唑‑5‑基)吡唑；然后在缚酸剂存在下，与硫酸二甲酯反应，得到2‑甲基‑5‑(1‑甲基‑5‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑2H‑四氮唑；在酸性条件下，经亚硝酸钠重氮化，再与亚硫酸钠‑氯化铜‑乙酸混合物反应；最后经氨水解，得到目标产物。本发明还提供一种包括所述1‑甲基‑4‑(2‑甲基‑2H‑四氮唑‑5‑基)‑1H‑吡唑‑5‑磺酰胺的制备的四唑嘧磺隆的制备方法。本发明的制备方法反应路线短、反应原料环保、产率高。

主权项

1. 一种1‑甲基‑4‑（2‑甲基‑2H‑四氮唑‑5‑基）‑1H‑吡唑‑5‑磺酰胺的制备方法，具体操作为：步骤1，2‑甲氧基甲烯基丙二腈的合成在装有冷凝回流管和温度计的500mL反应瓶中，加人53g原甲酸三甲酯、33g丙二腈、200mL乙酸酐，在电动搅拌下，加热回流6 h，然后蒸馏出低沸点的醋酸酐和副产物乙酸甲酯；冷却至室温，此时有固体析出，加适量甲醇，待固体完全溶解，加活性碳进行脱色，趁热过滤，滤液置冰箱冷冻1‑3h，析出固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物41.04g白色固体，收率67.4%；步骤2，1‑甲基‑4‑氰基‑5‑氨基吡唑的合成反应瓶中投入按照步骤1所述方法制备的54.0g2‑甲氧基甲烯基丙二腈、84.6g，硫酸甲肼和63.6g碳酸钠，再加入200ml无水乙醇，加热回流，HLPC检测至反应完全，蒸出过量的硫酸甲肼和乙醇，然后加入100ml水，加热溶解，冷却析出的固体，抽滤得标题化合99.5 g灰白色固体，收率81.6% ，熔点为221～222℃；步骤3, 1‑甲基‑5‑氨基‑4‑（四唑‑5‑基）吡唑的合成反应瓶中投入步骤2制备得到的1‑甲基‑4‑氰基‑5‑氨基吡唑61g和150ml甲苯，使1‑甲基‑4‑氰基‑5‑氨基吡唑溶解，再加入65g叠氮化钠，缓慢升温至回流，TLC检测反应完全后，冷却至室温，缓慢滴加质量浓度10%的氯化氢甲醇溶液，相当于1mol的HCl，搅拌2~4h，至不再有固体析出后，过滤，滤渣弃去，母液浓缩至近干，加入50ml异丙醚，搅拌，冷却至0‑5℃结晶，得到标题化合物71.0g，收率86%；步骤4，2‑甲基‑5‑（1‑甲基‑5‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑基）‑2H‑四氮唑的合成反应瓶中投入按照步骤3所述方法制备的1‑甲基‑5‑氨基‑4‑（四唑‑5‑基）吡唑82.5g，150ml乙腈，搅拌使溶解，冷却至5℃，加入56g氢氧化钾，搅拌使其溶解，在此温度下，滴加75.6g硫酸二甲酯，滴加完后，5℃下继续反应10h。反应结束后回收溶剂至干，加入适量的水，用二氯甲烷萃取三次，每次100ml，合并二氯甲烷萃取液，回收二氯甲烷，得到标题化合物79.6g，收率89%；步骤5，1‑甲基‑4‑（2‑甲基‑2H‑四氮唑‑5‑基）‑1H‑吡唑‑5‑磺酰氯的合成在装有滴液漏斗的和电动搅拌器的500ml四口反应瓶中加入浓盐酸50ml和醋酸150ml，冷却至‑8℃，加入步骤4制备的44.7g 2‑甲基‑5‑（1‑甲基‑5‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑基）‑2H‑四氮唑，在‑5℃以下，缓慢滴加25ml含18g亚硝酸钠的水溶液，滴加时间1‑2h，保持温度继续搅拌1h；然后加入氯化铜1.25g、150ml含126g亚硫酸钠的水溶液，搅拌1h；升至室温继续搅拌1h；待没有沉淀析出后，过滤，滤饼干燥，得到标题化合物54.3g白色固体，收率83%；步骤6，1‑甲基‑4‑（2‑甲基‑2H‑四氮唑‑5‑基）‑1H‑吡唑‑5‑磺酰胺的合成反应瓶中投入步骤5制备的1‑甲基‑4‑（2‑甲基‑2H‑四氮唑‑5‑基）‑1H‑吡唑‑5‑磺酰氯54.3.g和125ml二氯乙烷，滴加质量浓度28%的氨水60ml，在20‑30℃之间搅拌5h；减压回收大部分溶剂，加入100ml水，冷却至0‑5℃，结晶得黄褐色固体，用甲醇重结晶，得到黄褐色标题化合物47.6g，收率98%；HPLC检测纯度98.8%，熔点138‑139℃。