[发明专利]一种马来酸氟吡汀化合物的合成方法

摘要

本发明公开了一种马来酸氟吡汀化合物的合成方法，其使用2‑氨基‑3‑硝基‑6‑氯吡啶(化合物1)为起始原料，与对氟苄胺(化合物2)反应生成2‑氨基‑3‑硝基‑6‑对氟苄胺基吡啶(化合物3)，经过二碳酸二叔丁酯保护得2‑氨基‑3‑硝基‑6‑对氟苄胺基吡啶‑3‑基‑乙酸叔丁酯(化合物4)，经过氢化还原后与氯甲酸乙酯反应完毕，进行脱保护得到盐酸氟吡汀(化合物5)，与马来酸成盐得马来酸氟吡汀(化合物6)。该合成方法起始原料廉价易得，通过氨基保护避免副产物的生成，从而降低杂质含量，提高产品的质量，采用氯化钯进行催化还原，反应条件温和，反应过程易操作，适合工业化生产。

主权项

1.一种马来酸氟吡汀化合物的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：a、2‑氨基‑3‑硝基‑6‑对氟苄胺基吡啶(化合物3)，经过氨基保护得3‑硝基‑6‑对氟苄胺基吡啶‑2‑基‑乙酸叔丁酯(化合物4)；具体反应步骤为：将26.22g化合物3混悬于50ml干燥的DMF中，室温下加入氢氧化钠12.0g，得到褐色的溶液，加入34.50ml Boc₂O，搅拌10分钟后，混合液加热到40℃过夜，反应混合液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水相用2M HCl水溶液调节pH 4‑5，用二氯甲烷萃取，合并后的有机相减压浓缩至干得到24.27g化合物4；b、化合物4经过还原试剂还原后与氯甲酸乙酯反应完毕，进行脱保护得到盐酸氟吡汀(化合物5)；具体反应步骤为：将25.02g化合物4和乙酸乙酯100.0ml及催化量的PdCl₂加入到加氢釜中，氮气置换三次，通氢至0.3‑0.35MPa，搅拌，升温至40℃，反应过程中反复补加氢，至压力不再下降，冷却至20‑25℃，放出多余的氢气， 控温0‑5℃，N₂保护，搅拌下滴加氯甲酸乙酯12.98g和三乙胺16.70ml，滴加完毕控温反应3小时，用3M盐酸脱保护，有白色固体生成，滴完后控温0‑5℃继续搅拌1h， 过滤，洗涤，干燥得类白色盐酸氟吡汀；c、盐酸氟吡汀(化合物5)与马来酸成盐得马来酸氟吡汀(化合物6)。