[发明专利]作为因子XIA抑制剂的具有杂环P2＇基团的大环化合物

摘要

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所有变量均如本文中所定义。这些化合物为选择性因子XIa抑制剂或FXIa及血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及使用其治疗血栓栓塞性和/或炎性病症的方法。

主权项

1.式(I)化合物或其立体异构体、药用盐：/n /n其中：/n环A独立地选自6元芳基及6元杂环基，其中所述6元杂环基含有1个N杂原子，且所述芳基及杂环基任选在化合价容许的情况下经一个R⁴取代；/n环B为包含碳原子及1至4个选自N及NR^3c的杂原子且任选在化合价容许的情况下经一个R³取代的5至10元杂环基；/nG¹独立地选自C_3-10碳环基及5至10元杂环基，其中所述5至10元杂环基含有1或2个N杂原子，且所述碳环基及杂环基任选在化合价容许的情况下经一个或多个R⁸取代；/nX独立地选自C_4-8亚烷基，其中所述亚烷基经R¹及R²取代；/nY独立地选自-CH₂NH-、-NHC(＝O)-及-C(＝O)NH-；/nR¹及R²独立地选自H、D、卤素及C_1-6烷基；/nR³独立地选自H、卤素、C_1-4烷基、CN、-(CH₂)_n-OR⁵及-(CH₂)_n-C(＝O)OR⁵；/nR^3c独立地选自H、卤代C_1-6烷基、C_1-4烷基、-(CH₂)_1-2-OH、-(CH₂)_0-2-C(＝O)OH、S(＝O)_pC_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_3-10碳环基及-(CH₂)_n-4至10元杂环基，其中所述4至10元杂环基含有1、2或3个N杂原子，且所述碳环基及杂环基任选经R⁶取代；/nR⁴独立地选自H、卤素、CN及-C(＝O)NH₂；/nR⁵独立地选自H及C_1-4烷基；/nR⁶独立地选自H、-(CH₂)_n-OH、＝O、-(CH₂)_nCN、卤素、C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C(＝O)OC_1-4烷基及-(CH₂)_n-OC_1-4烷基；/nR⁷独立地选自H、卤素及卤代C_1-3烷基；/nR⁸独立地选自H、卤素、-(CH₂)_nCN、C_1-6烷基、氨基、氨基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羧基、卤代C_1-6烷基氨基羰基、6元芳基C_1-6烷基氨基羰基、卤代C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、卤代C_1-6烷基羰基氨基、6元杂芳基氨基、-(CH₂)_n-6元芳基及-(CH₂)_n-4至12元杂环基，其中所述6元杂芳基含有2个N杂原子，所述4至12元杂环基含有1、2、3或4个选自N、O及S的杂原子，且所述芳基及杂环基任选经R¹⁰取代；/n或者，两个相邻R⁸基团一起形成任选经R¹⁰取代的5至6元二环杂环，所述杂环含有1或2个N杂原子；/nR¹⁰独立地选自H、任选经R¹¹取代的C_1-6烷基、任选经R¹¹取代的6元芳基、-(CH₂)_n-C_3-6环烷基、-(CH₂)_n-O-4至10元杂环基、卤素、-(CH₂)_nCN、C(＝O)NR¹²R¹²、-(CH₂)_nC(＝O)OR¹²、Si(C_1-4烷基)₃、-(CH₂)_n-OR¹²、-S(＝O)_pC_1-6烷基、NR¹²S(＝O)_pC_1-6烷基及S(＝O)_pNR¹²R¹²，其中所述4至10元杂环基含有4个N杂原子；/nR¹¹在每次出现时独立地选自H、卤素、-(CH₂)_n-OH及苯基；/nR¹²在每次出现时独立地选自H及任选经R¹¹取代的C_1-5烷基；/nn在每次出现时为独立地选自0、1及2的整数；/np在每次出现时为独立地选自0及2的整数；/n其中除非另有限定，杂环、杂环基和杂环基团为稳定的3、4、5、6或7元单环或二环杂环或7、8、9、10、11、12、13或14元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的且含有碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O及S的杂原子；/n其中除非另有限定，杂环基包括杂芳基；/n其中除非另有限定，芳基为单环或多环芳族烃环，其含有6-10个碳原子；且/n其中除非另有限定，C_6-10芳基为苯基环或萘基环。/n