[发明专利]脑啡肽酶抑制剂

摘要

在一个方面中，本发明涉及具有式(I)的化合物：其中R¹‑R⁶如说明书中所定义，或其药学上可接受的盐。这些化合物具有脑啡肽酶抑制活性。在另一个方面，本发明涉及包含这些化合物的药物组合物；使用这些化合物的方法；以及用于制备这些化合物的工艺和中间物。

主权项

一种式I化合物，其中：R¹是H、‑C_1‑8烷基、‑CH(CH₃)OC(O)‑O‑环己基、‑(CH₂)₂‑吗啉基或‑CH₂‑5‑甲基‑[1,3]间二氧杂环戊烯‑2‑酮；R²是‑CH₂‑O‑R²⁰、‑C_0‑1亚烷基‑NHC(O)‑R²¹、‑C_0‑3‑亚烷基‑NR²²R²³、‑CH₂‑R²⁴、氧杂环丁烷、2‑吡啶、3‑吡啶、噻吩、四氢吡喃或哌啶并且在氮上具有H或‑C(O)CH₃，所述四氢吡喃和哌啶在4‑位置处连接；其中R²⁰是‑C_1‑6烷基、‑CH₂NR²⁷CHR²⁸‑、‑C_2‑3亚烷基‑OH或‑C_2‑3亚烷基‑NR²⁹R³⁰；R²¹是‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑C_0‑6亚烷基‑NR²⁵R²⁵、‑CH(NH₂)‑R²⁶、‑C_1‑4亚烷基‑NHC(O)O‑C_1‑6烷基、‑OCH(CH₃)OC(O)CH(CH₃)₂或在碳原子处连接的吡咯烷；R²²是H或‑C_1‑6烷基；R²³是H、‑C_1‑6烷基、经1到6个氟原子取代的‑C_1‑6烷基、‑SO₂‑C_1‑6烷基、‑CH₂OC(O)‑C_1‑6烷基、‑C_2‑4亚烷基‑OH、‑C_2‑4亚烷基‑O‑CH₃或任选地经一个或两个R³¹基团取代的环丙基；或R²²和R²³一起形成‑(CH₂)₂‑O‑(CH₂)₂‑、2‑氧杂‑6‑氮杂‑螺[3.3]庚烷环或任选地经一个或两个R³¹基团取代的氮杂环丁烷环；R²⁴是‑CH₂OH、‑CN、‑C(O)NH₂、在氮原子处连接的三唑或咪唑或在所述碳原子处连接的噁二唑酮或四唑；各R²⁵独立地是H或‑CH₃；R²⁶是‑C_1‑4亚烷基‑NH₂、‑CH₂OH或苯甲基；R²⁷是H、‑C_1‑6烷基、经1到6个氟原子取代的‑C_1‑6烷基、‑(CH₂)₂OH或‑(CH₂)₂OC_1‑6烷基；R²⁸是H、‑C_1‑6烷基、‑C_1‑2亚烷基‑OH或‑C_1‑2亚烷基‑OC_1‑6烷基；R²⁹和R³⁰独立地是H、‑C_1‑6烷基、经1到6个氟原子取代的‑C_1‑6烷基、‑(CH₂)₂OH或‑(CH₂)₂OC_1‑6烷基；或R²⁹和R³⁰一起形成‑CH₂‑CH₂‑CH₂‑；以及各R³¹独立地是卤基、‑C_1‑6烷基、‑C_0‑2亚烷基‑OH、‑C_0‑2亚烷基‑OC_1‑6烷基、‑CN或‑CONH₂；R³、R⁴以及R⁵独立地是H或卤基；R⁶是选自由以下组成的群组的杂环：3H‑噁唑‑2‑酮、[1,2,4]噁二唑‑5‑酮、[1,2,3,5]噁三唑、二氢‑[1,2,4]三唑‑3‑酮、[1,2,4]三唑并[1,5‑α]吡啶、三唑、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、噁二唑以及嘧啶；所述杂环在碳原子处连接；并且所述杂环中的各氮原子未经取代或经选自由以下组成的群组的R⁶⁰基团取代：‑OH、‑(CH₂)₂OH、‑C_0‑2亚烷基‑O‑C_1‑6烷基、‑C_1‑6烷基、‑CHF₂、‑CF₃以及苯基；并且所述杂环中的各碳原子未经取代或经独立地选自由以下组成的群组的R⁶¹基团取代：卤基、‑OH、‑C_1‑6烷基、‑C_0‑2亚烷基‑O‑C_1‑6烷基、‑C(O)CH₃、‑C(O)NH(CH₃)、‑C(O)N(CH₃)₂、‑C_3‑6环烷基、‑CF₃、‑CH₂SO₂CH₃、‑NH₂、‑CH₂NH₂、‑CH₂N(CH₃)₂、吡嗪以及经甲基或卤基取代的苯基；或其药学上可接受的盐。