[发明专利]稳定的胰高血糖素类似物以及用于治疗低血糖的用途

摘要

本发明涉及包含置换Imp1和His3、与赖氨酸的侧链共价连接的具有三至十个带负电荷部分的取代基的胰高血糖素类似物的衍生物及其中间体和组合物，以及它们在医学中的用途。

主权项

一种包含式I的胰高血糖素类似物的衍生物，或所述衍生物的药学上可接受的盐、酰胺或酯：Imp‑X₂‑His‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑X₁₀‑Ser‑X₁₂‑Tyr‑Leu‑X₁₅‑X₁₆‑Arg‑Arg‑Ala‑X₂₀‑X₂₁‑Phe‑Val‑X₂₄‑Trp‑Leu‑X₂₇‑X₂₈‑X₂₉‑X₃₀   [I]其中X₂为Ser或Aib；X₁₀为Tyr、Leu、Ile或Val；X₁₂为Lys或Arg；X₁₅为Asp或Glu；X₁₆为Ser、Ala、Leu、Thr、Aib、Ile、Val或Lys；X₂₀为Gln、Glu、Aib或Lys；X₂₁为Asp、Glu或Lys；X₂₄为Gln、Ala、Glu、Aib或Lys；X₂₇为Met、Leu或Val；X₂₈为Asn、Ser、Thr、Gln、Ala、Gly、Glu或Lys；X₂₉为Thr、Gly、Ser、Gln、Ala、Glu或Lys；并且X₃₀不存在或为Lys；并且其中所述衍生物包含与在式1的位置X₁₂、X₁₆、X₂₀、X₂₁、X₂₄、X₂₈、X₂₉或X₃₀处的赖氨酸的侧链的氮原子共价连接的取代基，其中所述取代基具有式II：Y₁‑Y₂‑Y₃‑Y₄‑Y₅‑Y₆‑Y₇‑Y₈‑Y₉‑Y₁₀‑Y₁₁‑Y₁₂‑   [II]其中Y₁为氢或表示C_2‑6酰基基团或琥珀酰基部分，并且其中Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇、Y₈、Y₉、Y₁₀、Y₁₁或Y₁₂单独地不存在或单独地表示选自Ser残基、Ala残基、Gly残基、式i、式ii、式iii、式iv和式v的氨基酸残基：其中式i、ii、iii和iv单独地具有立体化学L或D，并且条件是所述取代基具有三至十个带负电荷的部分。