[发明专利]用于治疗补体介导的疾病的酰胺化合物

摘要

本发明提供了包含式I或其药学可接受的盐的补体因子D抑制剂化合物、其使用方法及制备的方法或组合物，其中A基团上的R12或R13为酰胺取代基(R32)。本文描述的抑制剂靶向因子D，并在替代补体途径中在早期和必需位点处抑制或调节补体级联，并降低因子D调节经典和凝集素补体途径的能力。本文描述的因子D的抑制剂能够降低补体的过度活化，所述过度活化与某些自身免疫、炎性和神经变性疾病以及缺血‑再灌注损伤和癌症相关。

主权项

式I的化合物及其药学可接受的盐，其中：Q1为N(R1)或C(R1R1’)；Q2为C(R2R2’)、C(R2R2’)‑C(R2R2’)、S、O、N(R2)或C(R2R2’)O；Q3为N(R3)、S或C(R3R3’)；X1和X2独立地为N或CH，或者X1和X2一起为C＝C；R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、C2‑C6炔基、C2‑C6烷酰基、C1‑C6硫代烷基、羟基C1‑C6烷基、氨基C1‑C6烷基、‑C0‑C4烷基NR9R10、‑C(O)OR9、‑OC(O)R9、‑NR9C(O)R10、‑C(O)NR9R10、‑OC(O)NR9R10、‑NR9C(O)OR10、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基，其中R9和R10在每一次出现时独立地选自氢、C1‑C6烷基、(C3‑C7环烷基)C0‑C4烷基、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)和‑O‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)；A为选自以下的基团：除氢、‑CHO和‑CONH2外的每一个所述R4是未取代的或被氨基、亚氨基、卤素、羟基、氰基、氰基亚氨基、C1‑C2烷基、C1‑C2烷氧基、‑C0‑C2烷基(单‑和二‑C1‑C4烷基氨基)、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基中的一者或多者所取代；R5和R6独立地选自‑CHO、‑C(O)NH2、‑C(O)NH(CH3)、C2‑C6烷酰基、氢、羟基、卤素、氰基、硝基、‑COOH、‑SO2NH2、乙烯基、C1‑C6烷基(包括甲基)、C2‑C6烯基、C1‑C6烷氧基、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、‑C(O)C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、‑P(O)(OR9)2、‑OC(O)R9、‑C(O)OR9、‑C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、‑NR9C(O)R10、苯基或5‑至6‑元杂芳基；并且其中除氢、羟基、氰基和‑COOH外的每一个R5和R6是未取代的或任选地被取代的；R6’为氢、卤素、羟基、C1‑C4烷基、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)或C1‑C4烷氧基；或者R6和R6’可一起形成氧代基、乙烯基或亚氨基基团；R7为氢、C1‑C6烷基或‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)；R8和R8’独立地选自氢、卤素、羟基、C1‑C6烷基、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、C1‑C6烷氧基和(C1‑C4烷基氨基)C0‑C2烷基；或者R8和R8’一起形成氧代基团；或者R8和R8’可与它们所键合的碳一起形成3‑元碳环；R16不存在或可包括一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6烷酰基、C1‑C6烷氧基、‑C0‑C4烷基(单‑和二‑C1‑C6烷基氨基)、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基；R19为氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6烷酰基、‑SO2C1‑C6烷基、(单‑和二‑C1‑C6烷基氨基)C1‑C4烷基、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、‑C0‑C4烷基(C3‑C7杂环烷基)、‑C0‑C4烷基(芳基)、C0‑C4烷基(杂芳基)，并且其中除氢外的R19是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、‑COOH和‑C(O)OC1‑C4烷基；X11为N或CR11；X12为N或CR12；X13为N或CR13；X14为N或CR14，并且其中X11、X12、X13和X14中不超过两个为N；R12和R13中之一选自R31而R12和R13中的另一者选自R32：R31选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、‑COOH、C1‑C2卤代烷基、C1‑C2卤代烷氧基、C1‑C6烷基、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、C2‑C6烯基、C2‑C6烷酰基、C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯氧基、‑C(O)OR9、C1‑C6硫代烷基、‑C0‑C4烷基NR9R10、‑C(O)NR9R10、‑SO2R9、‑SO2NR9R10、‑OC(O)R9和‑C(NR9)NR9R10，除氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基外的每一个所述R31是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、‑COOH、‑CONH2、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基，并且每一个所述R31还任选地被一个取代基所取代，所述取代基选自苯基和包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4‑至7‑元杂环；所述苯基或4‑至7‑元杂环是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6烷酰基、C1‑C6烷氧基、(单‑和二‑C1‑C6烷基氨基)C0‑C4烷基、C1‑C6烷基酯、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基；R32选自C(O)NR21R37、‑C(O)NR24R25、‑C(O)NR9R37、‑C(O)NR21SO2R22、‑NR9C(O)OR10、‑NR9C(O)OR23、‑NR9C(O)R21、‑NR9C(O)NR9R10、‑NR9C(O)NR10R23和‑NR9C(O)NR24R25，其每一个任选地被取代并且当R32为C(O)NR21R37、‑C(O)NR24R25、‑C(O)NR9R37时，B不为C2‑C6烯基、(C0‑C4烷基)(杂芳基)、单环或双环碳环、或单环杂环；R11、R14和R15在每一次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、‑O(PO)(OR9)2、‑(PO)(OR9)2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C2‑C6烷酰基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6硫代烷基、‑C0‑C4烷基(单‑和二‑C1‑C6烷基氨基)、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、‑C0‑C4烷氧基(C3‑C7环烷基)、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基；R21和R22在每一次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、(C3‑C7环烷基)C0‑C4烷基、(苯基)C0‑C4烷基、‑C1‑C4烷基OC(O)OC1‑C6烷基、‑C1‑C4烷基OC(O)C1‑C6烷基、‑C1‑C4烷基C(O)OC1‑C6烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4‑至7‑元杂环烷基)C0‑C4烷基、和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5‑或6‑元不饱和或芳族杂环)C0‑C4烷基，并且每一个R21和R22可任选地被取代；R23在每一次出现时独立地选自C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、(芳基)C0‑C4烷基、(C3‑C7环烷基)C0‑C4烷基、(苯基)C0‑C4烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4‑至7‑元杂环烷基)C0‑C4烷基、和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5‑或6‑元不饱和或芳族杂环)C0‑C4烷基，并且每一个R23可任选地被取代；R24和R25与它们所连接的氮一起形成4‑至7‑元单环杂环烷基基团、或具有稠环、螺环或桥环的6‑至10‑元双环杂环基团，并且每一个R24和R25可任选地被取代；R30在每一次出现时独立地选自氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、(芳基)C0‑C4烷基、(C3‑C7环烷基)C0‑C4烷基、(苯基)C0‑C4烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4‑至7‑元杂环烷基)C0‑C4烷基；具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5‑或6‑元不饱和或芳族杂环)C0‑C4烷基；COOH、Si(CH3)3、COOR30a、C2‑C6烷酰基、‑B(OH)2、‑C(O)(CH2)1‑4S(O)R21、‑P(O)(OR21)(OR22)、‑P(O)(OR21)R22、‑P(O)R21R22、‑NR9P(O)(NHR21)(NHR22)、‑NR9P(O)(OR21)(NHR22)、‑NR9P(O)(OR21)(OR22)、‑C(S)R21、‑NR21SO2R22、‑NR9S(O)NR10R22、‑NR9SO2NR10R22、‑SO2NR9COR22、‑SO2NR9CONR21R22、‑NR21SO2R22、‑C(O)NR21SO2R22、‑C(NH2)NR9R22、‑C(NH2)NR9S(O)2R22、‑NR9C(O)OR10、‑NR21OC(O)R22、‑(CH2)1‑4C(O)NR21R22、‑C(O)R24R25、‑NR9C(O)R21、‑C(O)R21、‑NR9C(O)NR9R10、‑NR9C(O)NR24R25、‑(CH2)1‑4OC(O)R21，每一个所述R30可任选地被取代；R30a为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、(C3‑C7环烷基)C0‑C4烷基、(芳基)C0‑C4烷基‑、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(3‑至7‑元杂环烷基)C0‑C4烷基、和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5‑或6‑元不饱和或芳族杂环)C0‑C4烷基，并且每一个所述R30a可任选地被取代；L为键或选自下式和其中R17为氢、C1‑C6烷基或‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)，且R18和R18’独立地选自氢、卤素、羟甲基和甲基；并且m为0、1、2或3；B为单环或双环碳环；单环或双环碳环‑氧基基团；具有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子并且每环具有4至7个环原子的单环、双环或三环杂环基团；C2‑C6烯基；C2‑C6炔基；‑(C0‑C4烷基)(芳基)；‑(C0‑C4烷基)(杂芳基)或‑(C0‑C4烷基)(联苯基)，每一个所述B是未取代的或被一个或多个独立地选自R33和R34的取代基所取代，并且被0或1个选自R35和R36的取代基取代；R33独立地选自卤素、羟基、‑COOH、氰基、C1‑C6烷基、C2‑C6烷酰基、C1‑C6烷氧基、‑C0‑C4烷基NR9R10、‑SO2R9、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基；R34独立地选自硝基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6硫代烷基、‑JC3‑C7环烷基、‑B(OH)2、‑JC(O)NR9R23、‑JOSO2OR21、‑C(O)(CH2)1‑4S(O)R21、‑O(CH2)1‑4S(O)NR21R22、‑JOP(O)(OR21)(OR22)、‑JP(O)(OR21)(OR22)、‑JOP(O)(OR21)R22、‑JP(O)(OR21)R22、‑JOP(O)R21R22、‑JP(O)R21R22、‑JSP(O)(OR21)(OR22)、‑JSP(O)(OR21)(R22)、‑JSP(O)(R21)(R22)、‑JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、‑JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、‑JNR9P(O)(OR21)(OR22)、‑JC(S)R21、‑JNR21SO2R22、JNR9S(O)NR10R22、‑JNR9SO2NR10R22、‑JSO2NR9COR22、‑JSO2NR9CONR21R22、‑JNR21SO2R22、‑JC(O)NR21SO2R22、‑JC(NH2)NR22、‑JC(NH2)NR9S(O)2R22、‑JOC(O)NR21R22、‑JNR21C(O)OR22、‑JNR21OC(O)R22、‑(CH2)1‑4C(O)NR21R22、‑JC(O)R24R25、‑JNR9C(O)R21、‑JC(O)R21、‑JNR9C(O)NR10R22、‑CCR21、‑(CH2)1‑4OC(O)R21和‑JC(O)OR23；每一个所述R34可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、‑B(OH)2、‑Si(CH3)3、‑COOH、‑CONH2、‑P(O)(OH)2、C1‑C6烷基、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、C1‑C6烷氧基、‑C0‑C2烷基(单‑和二‑C1‑C4烷基氨基)、C1‑C6烷基酯、C1‑C4烷基氨基、C1‑C4羟烷基、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基；R35独立地选自萘基、萘氧基、茚满基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的(4‑至7‑元杂环烷基)C0‑C4烷基、和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子并且在每环中含4‑至7‑个环原子的双环杂环；每一个所述R35是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6烷酰基、C1‑C6烷氧基、(单‑和二‑C1‑C6烷基氨基)C0‑C4烷基、C1‑C6烷基酯、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、‑SO2R9、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基；和R36独立地选自四唑基、(苯基)C0‑C2烷基、(苯基)C1‑C2烷氧基、苯氧基、和含1、2或3个独立地选自N、O、B和S的杂原子的5‑或6‑元杂芳基，每一个所述R36是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6烷酰基、C1‑C6烷氧基、(单‑和二‑C1‑C6烷基氨基)C0‑C4烷基、C1‑C6烷基酯、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、‑SO2R9、‑OSi(CH3)2C(CH3)3、‑Si(CH3)2C(CH3)3、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基；和J在每一次出现时独立地选自共价键、C1‑C4亚烷基、‑OC1‑C4亚烷基、C2‑C4亚烯基和C2‑C4亚炔基。