[发明专利]制备5-氟色醇的方法

摘要

本发明涉及制备5‑氟色醇的方法以及使用通过所述第一方法得到的5‑氟色醇制备(1r,4r)‑6’‑氟‑N,N‑二甲基‑4‑苯基‑4’,9’‑二氢‑3’H‑螺[环己烷‑1,1’‑吡喃并‑[3,4b]‑吲哚]‑4‑胺的方法。根据本发明的方法在不需要色谱纯化产物的情况下以改进的产率和纯度提供5‑氟色醇。

主权项

1.制备5‑氟色醇的方法，所述方法包括以下步骤：a) 提供包含4‑氟苯基‑肼、活化剂、水和至少一种选自乙酸异丙酯、2‑甲基四氢呋喃和其混合物的非质子有机溶剂的混合物；其中在步骤a)中形成的混合物为包含液体有机相和液体水相的非均相混合物；水和所述非质子有机溶剂在非均相反应介质中以1:3至3:1体积比存在；并且所述活化剂为：a) 以相对于所述4‑氟苯基肼而言至少1当量的量的质子酸或b) 催化量的非均相布朗斯特酸催化剂；b) 向混合物中加入相对于4‑氟苯基肼至多1.1当量的2,3‑二氢呋喃在至少一种选自乙酸异丙酯、2‑甲基四氢呋喃和其混合物的非质子有机溶剂中的溶液以与4‑氟苯基肼反应，从而得到5‑氟色醇，其中在步骤a)和b)中提供的非质子溶剂和水以相对于彼此的比率提供，使得在添加步骤b)之前形成包含液体有机相和液体水相的非均相反应混合物；其中在步骤(b)中的反应在至少50℃的温度下进行；c) 使有机相与水相分离；其中相分离步骤(c)在40‑60℃的温度下进行；d) 使有机相与至少一种无机盐的水溶液接触以形成包含液体有机相和液体水相的非均相混合物，其中在步骤(d)中所述非均相混合物的形成在40‑60℃的温度下进行；e) 使有机相与非均相混合物的水相分离，其中相分离步骤(e)在40‑60℃的温度下进行；和f) 经由沉淀步骤从有机相中离析5‑氟色醇。