[发明专利]多粘菌素衍生物及其在与不同抗生素的联合疗法中的用途

摘要

提供了式(III)的化合物，及式(III)的化合物在治疗方法、诸如治疗微生物感染的方法中的用途。式(III)的化合物为：其中‑R15为含有氨基的基团：且‑R1、‑R2、‑R3、‑R4、‑R8、‑RA、Q、‑R16、‑R17如说明书中进一步详细描述的。

主权项

式(III)的化合物：及其药学上可接受的盐、保护形式、溶剂化物及水合物，诸如其药学上可接受的盐及水合物；其中：‑X‑表示‑C(O)‑、‑NHC(O)‑、‑OC(O)‑、‑CH2‑或‑SO2‑；‑R1与羰基及连接至α位碳的氮一起构成苯丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基；‑R2与羰基及连接至α位碳的氮一起构成亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或正缬氨酸残基；‑R3与羰基及连接至α位碳的氮一起构成苏氨酸或亮氨酸残基；‑R4为被一个羟基或一个氨基取代的C1‑6烷基；‑R15为含有氨基的基团：其中：‑RA为‑LA‑RAA或氢；‑Q‑为共价键或‑CH(RB)‑；‑RB为氢或‑LB‑RBB；或者，在‑Q‑为‑CH(RB)‑的情况下，‑RA与‑RB一起形成5元至10元单环或双环碳环，或‑RA与‑RB一起形成5元至10元单环或双环杂环；以及，在‑Q‑为共价键的情况下，‑RA为‑LA‑RAA，且在‑Q‑为‑CH(RB)‑的情况下，‑RA与‑RB之一或两者不为氢；‑R16独立为氢或C1‑4烷基；‑R17为独立氢或C1‑4烷基；或‑NR16R17为胍基；或‑R17与‑RA一起形成5元至10元含氮的单环或双环杂环；或者，在‑Q‑为‑CH(RB)‑的情况下，‑R17与‑RB一起形成5元至10元含氮的单环或双环杂环；且在‑R17与‑RA一起形成单环含氮杂环的情况下，‑R17与‑RA中的各个环碳原子任选地被‑RC单取代或双取代，且所述单环杂环被选自在存在的情况下的‑RC、‑RN、‑RNA及‑LB‑RBB中的至少一个基团取代，且在‑R17与‑RB一起形成单环含氮杂环的情况下，‑R17与‑RB中的各个环碳原子任选地被‑RC单取代或双取代，且所述单环杂环被选自在存在的情况下的‑RC及‑RN中的至少一个基团取代，或当‑RA为‑LA‑RAA时，所述单环杂环任选地被取代，且单环含氮杂环任选地含有另一个氮、氧或硫环原子，且在存在另一氮环原子的情况下，所述另一氮环原子任选地被‑RN取代，其中例外情况为经连接至所述基团‑X‑的α位碳的另一氮环原子，其任选地被‑RNA取代；在‑R17与‑RA或‑R17与‑RB一起形成双环含氮杂环的情况下，‑R17与‑RA或‑R17与‑RB中的各个环碳原子任选地被‑RD单取代或双取代；且所述双环含氮环原子杂环任选地含有一个、两个或三个其他杂原子，其中各个杂原子独立选自由氮、氧及硫组成的群组，且在存在其他氮环原子的情况下，各个其他氮环原子任选地被‑RN取代，其中例外情况为经连接至所述基团‑X‑的α位碳的氮环原子，其任选地被‑RNA取代；在‑RA与‑RB一起形成5元至10元单环碳环或杂环的情况下，‑RA与‑RB中的各个环碳原子任选地被‑RC单取代或双取代，且在所述单环杂环中存在氮环原子的情况下，所述氮环原子任选地被‑RN取代，其中例外情况为经连接至所述基团‑X‑的α位碳的氮环原子，其任选地被‑RNA取代；在‑RA与‑RB一起形成5元至10元双环碳环或杂环的情况下，‑RA与‑RB中的各个环碳原子任选地被‑RD单取代或双取代，且在所述双环杂环中存在氮环原子的情况下，所述氮环原子任选地被‑RN取代，其中例外情况为经连接至所述基团‑X‑的α位碳的氮环原子，其任选地被‑RNA取代；且在‑R17与‑RA或‑R17与‑RB一起形成5元至10元含氮单环或双环杂环的情况下，或在‑RA与‑RB一起形成5元至10元单环或双环碳环、或者一起形成5元至10元单环或双环杂环的情况下，‑R17与‑RA、‑R17与‑RB或‑RA与‑RB中的碳环原子任选地被氧代(＝O)替代地取代；各个‑RC独立为‑LC‑RCC；各个‑RD独立选自‑RC、卤素、‑NO2、‑OH及‑NH2；各个‑RN独立为‑LN‑RNN；各个‑RNA独立为‑RL‑RNN或‑RNN；‑RAA、‑RBB，及在存在情况下的各个‑RCC及‑RNN独立选自C1‑12烷基、C3‑10环烷基、C4‑10杂环基及C5‑12芳基；各个‑LA‑独立为共价键或连接基团，所述连接基团选自‑RL‑*、‑O‑LAA‑*、‑OC(O)‑LAA‑*、‑N(R11)‑LAA‑*及‑C(O)‑LAA‑*，其中星号指示基团‑LA‑与‑RAA的连接点；各个‑LB‑与‑LC‑独立为共价键或连接基团，所述连接基团选自‑RL‑*、‑O‑LAA‑*、‑OC(O)‑LAA‑*、‑N(R11)‑LAA‑*、‑N(R11)C(O)‑LAA‑*、‑C(O)‑LAA‑*、‑C(O)O‑LAA‑*及‑C(O)N(R11)‑LAA‑*，且任选地进一步选自‑N(R11)S(O)‑LAA‑*、‑N(R11)S(O)2‑LAA‑*、‑S(O)N(R11)‑LAA‑*及‑S(O)2N(R11)‑LAA‑*，其中星号指示基团‑LB‑与‑RBB或基团‑LC‑与‑RCC的连接点；各个‑LN‑独立为共价键或选自以下的基团：‑S(O)‑LAA‑*、‑S(O)2‑LAA‑*、‑C(O)‑LAA‑*及‑C(O)N(R11)‑LAA‑*，其中星号指示基团‑LN‑至‑RNN的连接点；且各个‑LAA‑独立为共价键或‑RL‑；且各个‑RL‑独立选自C1‑12亚烷基、C2‑12亚杂烷基、C3‑10亚环烷基及C5‑10亚杂环基，且在将‑LAA‑连接至基团C1‑12烷基的情况下，‑RL‑不为C1‑12亚烷基；且各个C1‑12烷基、C3‑10环烷基、C4‑10杂环基、C5‑12芳基、C1‑12亚烷基、C2‑12亚杂烷基、C3‑10亚环烷基及C5‑10亚杂环基为任选取代的，其中‑RS是对碳的任选取代基及‑R12是对氮的任选取代基；各个‑RS独立选自‑OH、‑OR12、‑OC(O)R12、卤素、‑R12、‑NHR12、‑NR12R13、‑NHC(O)R12、‑N(R12)C(O)R12、‑SH、‑SR12、‑C(O)R12、‑C(O)OH、‑C(O)OR12、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR12及C(O)NR12R13；例外情况为‑R12并非是对C1‑12烷基的取代基；或在用‑RS双取代碳原子的情况下，这些基团可与连接于它们的碳一起形成C3‑6碳环或C5‑6杂环，其中任选地用一个或多个基团‑R12取代所述碳环及所述杂环；各个‑R12独立为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、苯基或苄基；各个‑R13独立为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、苯基或苄基；或连接于N的情况下的‑R12及‑R13可一起形成5元或6元杂环，其任选地被C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、苯基或苄基取代；各个‑R11独立为氢或C1‑4烷基；及‑R8为氢或甲基。