[发明专利]作为ROS1抑制剂的化合物

摘要

本发明涉及具有化学式(I)的被取代的4,5,6,7‑四氢‑吡唑并[1,5‑a]吡嗪衍生物和5,6,7,8‑四氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物其中变量具有在权利要求中所定义的含义。根据本发明的化合物作为ROS1抑制剂是有用的。本发明进一步涉及用于制备此类新颖化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。

主权项

1.一种具有化学式(I)的化合物其互变异构体或立体异构形式，其中y1是CR7a或N；y2是CH或N；R7a是氢、卤素、三氟甲基或氰基；R7是氢、‑NH2、‑NHCH3、‑NH(CH2CH3)、甲基、‑CH2OH、卤素或氰基；或者当y1代表CR7a时，该R7a可以与在相邻碳原子上的R7一起形成‑CH＝CH‑NH‑或‑N＝CH‑NH‑；X是‑CR1R1a‑、‑CH2‑CHR1‑；R1是氢或C1‑6烷基；R1a是氢；C1‑6烷基；R2a是氢；C1‑6烷基；单或多卤代C1‑6烷基；被1或2个羟基基团取代的C1‑6烷基；或被一个取代基取代的C1‑6烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：‑NR9aR9b、氰基和C1‑4烷基氧基；R2b是氢或C1‑6烷基；或者R2a和R2b一起形成‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑NR2c‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑NR2c‑CH2‑或＝O；R2c是氢；任选地被1或2个羟基基团取代的C1‑4烷基；单或多卤代C1‑6烷基；C1‑6烷基氧基；被一个氰基基团取代的C1‑6烷基；或被一个‑NR9aR9b取代的C1‑6烷基；R3是氢；C1‑6烷基；单或多卤代C1‑6烷基；被1或2个羟基基团取代的C1‑6烷基；被1或2个羟基基团和1个C1‑6烷基氧基取代的C1‑6烷基；任选地被1或2个羟基基团取代的C1‑6烷基羰基‑；单或多卤代C1‑6烷基羰基‑；R10aR10bN‑C1‑6烷基羰基‑；C1‑6烷基‑O‑羰基‑；C1‑6烷基羰基氧基‑；被一个R11取代的C1‑6烷基；任选地被一个‑NR10aR10b取代的C1‑6烷基氧基；C2‑6烯基；C2‑6炔基；羟基C2‑6烯基；羟基C2‑6炔基；C1‑6烷基氧基C2‑6烯基；C1‑6烷基氧基C2‑6炔基；被一个‑NR10aR10b取代的C2‑6烯基；被一个‑NR10aR10b取代的C2‑6炔基；被1或2个羟基基团和1个‑NR10aR10b取代的C1‑6烷基；‑C1‑6烷基‑C(R13)＝N‑O‑R13；‑S(＝O)2‑C1‑6烷基；‑S(＝O)2‑NR9aR9b；被一个‑(C＝O)‑R14取代的C1‑6烷基；被1或2个羟基基团和1个R14取代的C1‑6烷基；被一个R14取代的C1‑6烷基；被一个R14取代的C2‑6烯基；被一个R14取代的C2‑6炔基；或R14；R4a是氢；R4b是氢；或者R4a和R4b一起形成＝O；Y是‑O‑或‑C(＝O)‑；Z是‑CHR6‑或‑CH2‑C≡C‑；R6是氢；C1‑4烷基‑O‑羰基‑；C1‑4烷基；被1或2个羟基基团取代的C1‑4烷基；被一个‑NR9aR9b取代的C1‑4烷基；或‑C(＝O)‑NR9aR9b；环A是苯基或6元饱和的、部分饱和的或芳香族的杂环基，所述杂环基含有1或2个氮原子；其中该苯基或该杂环基任选地被1或2个R8取代基取代；每一个R8独立地是氢；C1‑4烷基氧基；羟基；氰基；C1‑4烷基或卤素；或与携带Y‑Z取代基的原子相邻的原子上的R8取代基可以与Z的R6取代基在一起，以此环A与Y‑Z一起形成具有化学式(a‑1)、(a‑2)、(a‑3)或(a‑4)的二环：R9a和R9b各自独立地代表氢；单或多卤代C1‑4烷基；C1‑4烷基羰基‑；C1‑4烷基‑O‑羰基‑；被1或2个羟基基团取代的C1‑4烷基；或任选地被一个取代基取代的C1‑4烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：C1‑4烷基氧基、氰基、氨基和单或二(C1‑4烷基)氨基；R10a和R10b各自独立地代表氢；C1‑4烷基；氰基C1‑6烷基；被一个NR9aR9b取代的C1‑6烷基；被一个‑C(＝O)‑NR9aR9b取代的C1‑6烷基；任选地被1或2个羟基基团取代的C1‑6烷基氧基；C1‑6烷基氧基C1‑6烷基，其中每一个C1‑6烷基任选地被1或2个羟基基团取代；R14；被一个R14取代的C1‑6烷基；‑(C＝O)‑R14；C1‑6烷基羰基‑；C1‑6烷基‑O‑羰基‑；被1或2个羟基基团取代的单或多卤代C1‑6烷基羰基‑；被1或2个羟基基团取代的单或多卤代C1‑6烷基；单或多卤代C1‑6烷基羰基‑；被一个‑Si(CH3)3取代的C1‑6烷基；任选地被一个或多个卤素取代基取代的‑S(＝O)2‑C1‑6烷基；‑S(＝O)2‑NR9aR9b；被一个‑S(＝O)2‑C1‑6烷基取代的C1‑6烷基，其中‑S(＝O)2‑C1‑6烷基任选地被一个或多个卤素取代基取代；被一个‑S(＝O)2‑NR9aR9b取代的C1‑6烷基；被一个‑NH‑S(＝O)2‑C1‑6烷基取代的C1‑6烷基，其中‑NH‑S(＝O)2‑C1‑6烷基任选地在碳原子上被一个或多个卤素取代基取代；被一个‑NH‑S(＝O)2‑NR9aR9b取代的C1‑6烷基；单或多卤代C1‑4烷基；或被1或2个羟基基团取代的C1‑4烷基；R11是氰基；‑NR10aR10b；任选地被1或2个羟基基团取代的C1‑6烷基氧基；‑S(＝O)2‑C1‑6烷基；‑S(＝O)2‑NR9aR9b；‑NR13‑S(＝O)2‑C1‑6烷基；‑NR13‑S(＝O)2‑NR9aR9b；C1‑6烷基羰基氧基‑；‑C(＝O)‑NR10aR10b；‑O‑C(＝O)‑NR10aR10b；‑COOH；‑P(＝O)(OH)2；或‑P(＝O)(O‑C1‑4烷基)2；R12是‑NR9aR9b、C1‑6烷基氧基、或氰基；R13是氢或C1‑4烷基；R14是C3‑8环烷基；或者4、5或6元饱和杂环基，该杂环基任选地被1个、2个或3个取代基取代，这些取代基选自下组，该组由以下各项组成：氧代、C1‑4烷基、卤素、氰基、羟基、C1‑6烷基氧基和NR9aR9b；x1是CR5a或N；x2是CR5b或N；x3是CR5c或N；每一个R15独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、卤素、C1‑4烷基氧基和羟基；R5a和R5c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；羟基；氰基；卤素；C1‑6烷基；被1或2个羟基基团取代的C1‑6烷基；单或多卤代C1‑6烷基；单或多卤代C1‑6烷基氧基；被一个‑NR9aR9b取代的C1‑6烷基；被一个氰基取代的C1‑6烷基；C1‑6烷基氧基C1‑6烷基，其中每一个C1‑6烷基基团任选地被1或2个羟基基团取代；C2‑6烯基；C1‑6烷基‑O‑羰基‑；C1‑6烷基氧基；被1或2个羟基基团取代的C1‑6烷基氧基；C1‑6烷基氧基C1‑6烷基氧基，其中每一个C1‑6烷基基团任选地被1或2个羟基基团取代；被一个氰基取代的C1‑6烷基氧基；以及被一个‑NR9aR9b取代的C1‑6烷基氧基；R5b是氢；C1‑6烷基；任选地被一个氰基取代的C3‑6环烷基；羟基；氰基；单或多卤代C1‑6烷基氧基；单或多卤代C1‑6烷基；被1或2个羟基基团取代的C1‑4烷基；C2‑6烯基；C1‑4烷基氧基；‑Si(CH3)3；被一个R12取代的C1‑6烷基；C1‑6烷基‑O‑羰基‑；或被一个R12取代的C1‑6烷基氧基；或其药学上可接受的加成盐。