[发明专利]大环嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及具有式(I)的取代的大环嘧啶衍生物其中变量具有在权利要求中所定义的含义。根据本发明的化合物具有EF2K抑制活性以及任选地还有Vps34抑制活性。本发明进一步涉及用于制备此类新颖化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。

主权项

一种具有式(I)的化合物其互变异构体或立体异构形式，其中X_a、X_b和X_c各自独立地表示CH或N；‑X₁‑表示–(CHR₁₂)_s‑NR₁‑X_e‑C_1‑4烷二基‑(SO₂)_p3‑或–(CH₂)_s‑O‑X_e‑C_1‑4烷二基‑(SO₂)_p3‑：其中所述C_1‑4烷二基部分各自任选被羟基或羟基C_1‑4烷基取代；‑X_e‑表示–C(R₂)₂‑或–C(＝O)‑；a表示–NR₄‑C(＝O)–[C(R_5b)₂]_r‑或–NR₄‑C(R_5b)₂‑C(＝O)‑或–C(＝O)‑NR₄‑C(R_5b)₂‑；b表示其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系，该桥环体系选自2,5‑二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8‑二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,6‑二氮杂双环[3.1.1]庚基、3,9‑二氮杂双环[3.3.1]壬基；X_d1表示CH或N；X_d2表示CH₂或NH；其条件是X_d1和X_d2中至少一个表示氮；c表示一个键、–[C(R_5a)₂]_m‑、‑C(＝O)‑、‑O‑、‑NR_5a’‑、‑SO₂‑、或–SO‑；环表示苯基或吡啶基；R₁表示氢、C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、氰基C_1‑4烷基、‑C(＝O)‑C_1‑4烷基、‑C(＝O)‑卤代C_1‑4烷基、羟基C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷基、C_1‑4烷基氧基C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷基氧基C_1‑4烷基、‑C(＝O)NR₇R₈、‑SO₂‑NR₇R₈、‑SO₂‑R₉、R₁₁、被R₁₁取代的C_1‑4烷基、‑C(＝O)‑R₁₁、或‑C(＝O)‑C_1‑4烷基‑R₁₁；每个R₂独立地表示氢、C_1‑4烷基、被C_3‑6环烷基取代的C_1‑4烷基、羟基C_1‑4烷基、C_1‑4烷基氧基C_1‑4烷基、羧基、‑C(＝O)‑O‑C_1‑4烷基，其中C_1‑4烷基被C_1‑4烷基氧基、‑C(＝O)‑NH₂、‑C(＝O)‑NH(C_1‑4烷基)任选地取代，其中C_1‑4烷基被C_1‑4烷基氧基、或–C(＝O)‑N(C_1‑4烷基)₂任选地取代，其中每个C_1‑4烷基被C_1‑4烷基氧基任选地取代；或R₁和一个R₂结合在一起以形成C_1‑4烷二基或C_2‑4烯二基，所述C_1‑4烷二基和C_2‑4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N₃、羟基C_1‑4烷基、‑NR₇R₈、‑SO₂‑NR₇R₈、‑NH‑SO₂‑NR₇R₈、‑C(＝O)‑NR₇R₈、或–NH‑C(＝O)‑NR₇R₈；或R₁和R₁₂结合在一起以形成C_1‑4烷二基或C_2‑4烯二基，所述C_1‑4烷二基和C_2‑4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N₃、羟基C_1‑4烷基、‑NR₇R₈、‑SO₂‑NR₇R₈、‑NH‑SO₂‑NR₇R₈、‑C(＝O)‑NR₇R₈、或–NH‑C(＝O)‑NR₇R₈；每个R₃独立地表示氢；氧代基；羟基；羧基；‑NR_3aR_3b；‑C(＝O)‑NR_3aR_3b；羟基C_1‑4烷基；卤代C_1‑4烷基；‑(C＝O)‑C_1‑4烷基；‑C(＝O)‑O‑C_1‑4烷基，其中所述C_1‑4烷基可以任选地被苯基取代；C_1‑4烷基，任选地被氰基、羧基、C_1‑4烷基氧基、‑C(＝O)‑O‑C_1‑4烷基、‑O‑C(＝O)‑C_1‑4烷基、‑NR_3eR_3f、‑C(＝O)‑NR_3eR_3f、‑SO₂‑NR_3eR_3f、Q、‑C(＝O)‑Q、或‑SO₂‑Q取代；羟基C_1‑4烷基氧基C_1‑4烷基；C_1‑4烷基氧基羟基C_1‑4烷基；羟基C_1‑4烷基氧基羟基C_1‑4烷基；或C_1‑4烷基氧基C_1‑4烷基，任选地被氰基、羟基、C_1‑4烷基氧基、‑C(＝O)‑O‑C_1‑4烷基、‑O‑C(＝O)‑C_1‑4烷基、‑NR_3eR_3f、‑C(＝O)‑NR_3eR_3f、‑SO₂‑NR_3eR_3f、R₁₀、‑C(＝O)‑R₁₀、或‑SO₂‑R₁₀取代；或附接到同一个碳原子上的两个R₃取代基结合在一起以形成C_2‑5烷二基或–(CH₂)_p‑O‑(CH₂)_p‑；R_3a和R_3b各自独立地表示氢；‑(C＝O)‑C_1‑4烷基；‑SO₂‑NR_3cR_3d；或C_1‑4烷基，任选地被C_1‑4烷基氧基取代；或R_3a和R_3b与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自N、O或SO₂的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C_1‑4烷基、卤素、羟基、或卤代C_1‑4烷基；R_3c和R_3d各自独立地表示氢、C_1‑4烷基或‑(C＝O)‑C_1‑4烷基；或R_3c和R_3d与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自N、O或SO₂的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C_1‑4烷基、卤素、羟基、或卤代C_1‑4烷基；R_3e和R_3f各自独立地表示氢、任选地被C_1‑4烷基氧基、‑(C＝O)‑C_1‑4烷基、或‑SO₂‑NR_3cR_3d取代的C_1‑4烷基；R₄表示氢、C_1‑4烷基或C_1‑4烷基氧基C_1‑4烷基；每个R_5a独立地表示氢或C_1‑4烷基；或附接到同一个碳原子上的两个R_5a取代基结合在一起以形成C_2‑5烷二基或–(CH₂)_p‑O‑(CH₂)_p‑；R_5a’表示氢或C_1‑4烷基；每个R_5b独立地表示氢；C_1‑4烷基；被NR_5b1R_5b2取代的C_1‑4烷基；C_1‑4烷基氧基C_1‑4烷基；羟基C_1‑4烷基；羟基；C_3‑6环烷基；或被C_1‑4烷基、卤素、羟基或C_1‑4烷基氧基任选地取代的苯基；或附接到同一个碳原子上的两个R_5b取代基结合在一起以形成C_2‑5烷二基或–(CH₂)_p‑O‑(CH₂)_p‑；R_5b1和R_5b2独立地表示氢、任选地被C_1‑4烷基氧基、‑(C＝O)‑C_1‑4烷基、或‑SO₂‑NR_5b3R_5b4取代的C_1‑4烷基；R_5b3和R_5b4独立地表示氢、C_1‑4烷基或‑(C＝O)‑C_1‑4烷基；或R_5b3和R_5b4与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自N、O或SO₂的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C_1‑4烷基、卤素、羟基、或卤代C_1‑4烷基；每个R₆独立地表示氢、卤素、羟基、羧基、氰基、C_1‑4烷基、C_1‑4烷基氧基C_1‑4烷基、羟基C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、‑NR_6aR_6b、或‑C(＝O)NR_6aR_6b；R_6a和R_6b各自独立地表示氢或C_1‑4烷基；R₇和R₈各自独立地表示氢、C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷基、或C_3‑6环烷基；或R₇和R₈与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1个选自N、O或SO₂的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C_1‑4烷基、卤素、羟基、或卤代C_1‑4烷基；R₉表示C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷基、或C_3‑6环烷基；每个R₁₀独立地表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达2个选自N、O或SO₂的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C_1‑4烷基、卤素、羟基或卤代C_1‑4烷基；每个R₁₁独立地表示C_3‑6环烷基、苯基、或4至7元单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自N、O或SO₂的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C_1‑4烷基、卤素、羟基或卤代C_1‑4烷基；每个R₁₂独立地表示氢或C_1‑4烷基；Q表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自N、O或SO₂的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C_1‑4烷基、卤素、羟基或卤代C_1‑4烷基；n表示具有值1或2的整数；m表示具有值1或2的整数；p表示具有值1或2的整数；p1表示具有值1或2的整数；每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数；r表示具有值0、1或2的整数；每个p3独立地表示具有值0或1的整数；每个s独立地表示具有值0、1或2的整数；或其N‑氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。