[发明专利]人类血浆激肽释放酶抑制剂

摘要

本发明公开了如本文所述的式(I)的化合物、以及其药学上可接受的盐。所述化合物是血浆激肽释放酶的抑制剂。还提供了包含本发明的至少一种化合物的药物组合物、以及涉及使用本发明的化合物和组合物来治疗和预防特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病和病况的方法。

主权项

一种化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式I表示：其中：V是任选取代的芳基或杂芳基；W是任选取代的芳基或杂芳基；X表示CH、C(OH)、C(O(C1‑C6)烷基)、‑C(NH2)、‑C(NRaRb)、‑C(N3)、‑C(CN)、‑C(NO2)、‑C(S(O)nRa)、‑C[‑C(＝O)Rc]、‑C[‑C(＝O)Rc]、‑C[‑C(＝O)NRcRd]、‑C[‑C(＝O)SRc]、‑C[‑S(O)Rc]、‑C[‑S(O)2Rc]、‑C[S(O)(ORc)]、‑C[‑S(O)2(ORc)]、‑C[‑SO2NRcRd]、‑C(卤素)、‑C[(C1‑C8)烷基]、‑C[(C4‑C8)碳环基烷基]、‑C[(C1‑C8)取代的烷基]、‑C[(C2‑C8)烯基]、‑C[(C2‑C8)取代的烯基]、‑C[(C2‑C8)炔基]、‑C[(C2‑C8)取代的炔基]、‑C[芳基(C1‑C8)烷基]、C(O)N、CH2N、N、C(O)、P(O)、‑O‑、S(O)N、或S(O)2N；前提条件是：如果X表示CH，则‑Y‑R4表示‑H或‑OH，或Y和R4两者均存在；如果X表示C(OH)、C(O(C1‑C6)烷基)、‑C(NH2)、‑C(NRaRb)、‑C(N3)、‑C(CN)、‑C(NO2)、‑C(S(O)nRa)、‑C[‑C(＝O)Rc]、‑C[‑C(＝O)Rc]、‑C[‑C(＝O)NRcRd]、‑C[‑C(＝O)SRc]、‑C[‑S(O)Rc]、‑C[‑S(O)2Rc]、‑C[S(O)(ORc)]、‑C[‑S(O)2(ORc)]、‑C[‑SO2NRcRd]、‑C(卤素)、‑C[(C1‑C8)烷基]、‑C[(C4‑C8)碳环基烷基]、‑C[(C1‑C8)取代的烷基]、‑C[(C2‑C8)烯基]、‑C[(C2‑C8)取代的烯基]、‑C[(C2‑C8)炔基]、‑C[(C2‑C8)取代的炔基]、或‑C[芳基(C1‑C8)烷基]，则‑Y‑R4存在；如果X表示C(O)N，则‑Y‑R4表示H；或‑Y‑R4表示H，并且‑R3‑R3a表示H：如果X表示CH2N，则‑Y‑R4表示(C1‑C6)烷基；如果X表示N，则‑Y‑R4表示H，或Y和R4两者均存在；以及如果X表示C(O)或‑O‑，则‑Y‑R4不存在；‑Y‑R4在存在时表示‑((C1‑C6)烷基)‑R4、‑CH2C(O)‑R4、‑CH2NH‑R4、‑CH2N((C1‑C6)烷基)‑R4、‑CRaRb‑R4、‑NH‑R4、‑NHCH2‑R4、‑NHC(O)‑R4、‑N((C1‑C6)烷基)‑R4、‑N((C1‑C6)烷基)CH2‑R4、‑N((CH2)2OH)‑R4、‑N[(C3‑C8)环烷基(C1‑C6)烷基]R4、‑杂环基‑R4、‑OR4、‑OCH2‑R4、‑OC(O)‑R4、‑OC(O)NRaRb、‑SCH2R4、或‑SR4，其中所述‑((C1‑C6)烷基)‑R4的(C1‑C6)烷基部分任选地被取代；Z不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1‑C6)烷基、‑CF3、‑OCF3、(C1‑C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1‑C6)烷基、‑C(O)NH2、氰基、‑NHC(O)(C1‑C6)烷基、‑SO2(C1‑C6)烷基、‑SO2NH2、(C3‑C8)环烷基、(CH2)rORa、NO2、(CH2)rNRaRb、(CH2)rC(O)Ra、NRaC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRaC(O)NRcRd、‑C(＝NRa)NRcRd、NHC(＝NRa)NRcRd、NRaRb、SO2NRcRd、NRaSO2NRcRd、NRaSO2‑(C1‑C6)烷基、NRaSO2Ra、S(O)pRa、(CF2)rCF3、NHCH2Ra、OCH2Ra、SCH2Ra、NH(CH2)2(CH2)rRa、O(CH2)2(CH2)rRa、以及S(CH2)2(CH2)rRa；或可选择地，Z是含有选自由N、O以及S组成的组的1个至4个杂原子的5元或6元芳族杂环；R1c表示卤代、氨基(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、氰基、‑C(＝NH)NH2、‑CONRaRb、‑(C1‑C6)烷基CONRaRb、‑SO2CH3、甲酰基、酰基、‑NH2、‑C(＝NH)NH(OH)、‑C(＝NH)NH(C(O)O‑(C1‑C6)烷基)、‑C(＝NH)NH(C(O)O‑(C1‑C6)卤代烷基)、‑C(＝NH)NH(C(O)S‑(C1‑C6)烷基)、‑C(＝NH)NH(C(O)(OCH(C1‑C6)烷基)OC(O)(C1‑C6)烷基)、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；R2表示卤代、(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基、(C1‑C6)氟代烷基、‑OCH3、‑Si(CH3)3、‑CONH2、‑C(O)OH、氰基、或苯基；R3在存在时表示‑NH‑、‑O‑、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1‑C6)烷基、‑CF3、‑OCF3、(C1‑C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1‑C6)烷基、‑C(O)NH2、氰基、‑NHC(O)(C1‑C6)烷基、‑SO2(C1‑C6)烷基、‑SO2NH2、(C3‑C8)环烷基、(CH2)rORa、NO2、(CH2)rNRaRb、(CH2)rC(O)Ra、NRaC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRaC(O)NRcRd、‑C(＝NRa)NRcRd、NHC(＝NRa)NRcRd、NRaRb、SO2NRcRd、NRaSO2NRcRd、NRaSO2‑(C1‑C6)烷基、NRaSO2Ra、S(O)pRa、(CF2)rCF3、NHCH2Ra、OCH2Ra、SCH2Ra、NH(CH2)2(CH2)rRa、O(CH2)2(CH2)rRa、或S(CH2)2(CH2)rRa；或可选择地，R3a是含有选自由N、O以及S组成的组的1个至4个杂原子的5元或6元芳族杂环；R4表示氢、羟基、任选取代的(C1‑C6)烷基、任选取代的(C3‑C8)环烷基、杂环基(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基(C1‑C6)烷基、‑CH2OH、‑CH((C1‑C6)烷基)OH、‑CH(NH2)CH((C1‑C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1‑C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1‑C6)烷基、‑CH2S(C1‑C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的‑(CRaRb)r(CRaRb)p‑；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的‑NRa‑；每一个Ra和Rb独立地是H、(C1‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)炔基、芳基(C1‑C8)烷基、(C3‑C8)碳环基烷基、‑C(＝O)Rc、‑C(＝O)ORc、‑C(＝O)NRcRd、‑C(＝O)SRc、‑S(O)Rc、‑S(O)2Rc、‑S(O)(ORc)、或‑SO2NRcRd；每一个Rc和Rd独立地是H、(C1‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)炔基、(C4‑C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、‑C(＝O)(C1‑C8)烷基、‑S(O)n(C1‑C8)烷基、或芳基(C1‑C8)烷基；或当Rc和Rd与共同的氮原子键合时，则它们可以形成3元至7元杂环，其中任选地，所述杂环的碳原子可以被‑O‑、‑S‑或‑NRa‑置换；可以表示n是2或3；r在每一次出现时独立地是0、1、2或3；p在每一次出现时独立地是0、1或2；以及任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。