[发明专利]Zeste增强子同源物2的抑制剂

摘要

本发明涉及新的式(I)化合物，其为Zeste增强子同源物2(EZH2)的抑制剂，涉及包含它们的药物组合物，涉及它们的制备方法，以及它们治疗癌症的用途。

主权项

式(I)化合物：其中：L为(C2‑C8)亚烷基或(C2‑C8)亚烯基；R1为氢、卤素、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、卤代(C1‑C4)烷基、(C3‑C6)环烷基、(C3‑C6)环烷基(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基(C2‑C6)烯基、(C5‑C6)环烯基、(C5‑C6)环烯基(C1‑C6)烷基、(C5‑C6)环烯基(C2‑C6)烯基、(C6‑C10)双环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1‑C6)烷基‑、杂环烷基(C2‑C6)烯基、苯基、苯基(C1‑C6)烷基、苯基(C2‑C6)烯基、杂芳基、杂芳基(C1‑C6)烷基、杂芳基(C2‑C6)烯基、氰基、‑C(O)Ra、‑CO2Ra、‑C(O)NRaRb、‑C(O)NRaNRaRb、‑SRa、‑S(O)Ra、‑SO2Ra、‑SO2NRaRb、硝基、‑NRaRb、RaRbN(C1‑C4)烷基‑、‑NRaC(O)Rb、‑NRaC(O)NRaRb、‑NRaC(O)ORa、‑NRaSO2Rb、‑NRaSO2NRaRb、‑NRaNRaRb、‑NRaNRaC(O)Rb、‑NRaNRaC(O)NRaRb、‑NRaNRaC(O)ORa、‑ORa、‑OC(O)Ra或‑OC(O)NRaRb，其中各环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被以下基团取代1、2或3次：Rc‑(C1‑C6)烷基‑O‑、Rc‑(C1‑C6)烷基‑S‑、Rc‑(C1‑C6)烷基‑、(C1‑C4)烷基‑杂环烷基‑、卤素、(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基、卤代(C1‑C6)烷基、氰基、‑C(O)Ra、‑CO2Ra、‑C(O)NRaRb、‑SRa、‑S(O)Ra、‑SO2Ra、‑SO2NRaRb、硝基、‑NRaRb、‑NRaC(O)Rb、‑NRaC(O)NRaRb、‑NRaC(O)ORa、‑NRaSO2Rb、‑NRaSO2NRaRb、‑ORa、‑OC(O)Ra、‑OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1‑C2)烷基或杂芳基(C1‑C2)烷基；R2为氢、卤素、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、卤代(C1‑C4)烷基、(C3‑C6)环烷基、(C3‑C6)环烷基(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基(C2‑C6)烯基、(C5‑C6)环烯基、(C5‑C6)环烯基(C1‑C6)烷基、(C5‑C6)环烯基(C2‑C6)烯基、(C6‑C10)双环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1‑C6)烷基‑、杂环烷基(C2‑C6)烯基、苯基、苯基(C1‑C6)烷基、苯基(C2‑C6)烯基、杂芳基、杂芳基(C1‑C6)烷基、杂芳基(C2‑C6)烯基、‑C(O)Ra、‑CO2Ra、‑C(O)NRaRb或‑C(O)NRaNRaRb，其中各环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被以下基团取代1、2或3次：Rc‑(C1‑C6)烷基‑O‑、Rc‑(C1‑C6)烷基‑S‑、Rc‑(C1‑C6)烷基‑、(C1‑C4)烷基‑杂环烷基‑、卤素、(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基、卤代(C1‑C6)烷基、氰基、‑C(O)Ra、‑CO2Ra、‑C(O)NRaRb、‑SRa、‑S(O)Ra、‑SO2Ra、‑SO2NRaRb、硝基、‑NRaRb、‑NRaC(O)Rb、‑NRaC(O)NRaRb、‑NRaC(O)ORa、‑NRaSO2Rb、‑NRaSO2NRaRb、‑ORa、‑OC(O)Ra、‑OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1‑C2)烷基或杂芳基(C1‑C2)烷基；R3选自：氢、卤素、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、(C1‑C4)烷氧基、‑B(OH)2、(C3‑C6)环烷基、(C3‑C6)环烷基(C1‑C4)烷基‑、(C6‑C10)双环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1‑C4)烷基‑、苯基、苯基(C1‑C2)烷基、杂芳基、杂芳基(C1‑C2)烷基、氰基、‑C(O)Ra、‑CO2Ra、‑C(O)NRaRb、‑C(O)NRaNRaRb、‑SRa、‑S(O)Ra、‑SO2Ra、‑SO2NRaRb、硝基、‑NRaRb、RaRbN(C1‑C4)烷基‑、‑NRaC(O)Rb、‑NRaC(O)NRaRb、‑NRaC(O)ORa、‑NRaSO2Rb、‑NRaSO2NRaRb、‑NRaNRaRb、‑NRaNRaC(O)Rb、‑NRaNRaC(O)NRaRb、‑NRaNRaC(O)ORa、‑ORa、RaO(C1‑C4)烷基‑、RaO(C3‑C6)炔基‑、‑OC(O)Ra和‑OC(O)NRaRb，其中各环烷基、双环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被以下基团取代1、2或3次：Rc‑(C1‑C6)烷基‑O‑、Rc‑(C1‑C6)烷基‑S‑、Rc‑(C1‑C6)烷基‑、(C1‑C4)烷基‑杂环烷基‑、卤素、(C1‑C6)烷基、(C3‑C6)环烷基、卤代(C1‑C6)烷基、氰基、‑C(O)Ra、‑CO2Ra、‑C(O)NRaRb、‑SRa、‑S(O)Ra、‑SO2Ra、‑SO2NRaRb、硝基、‑NRaRb、‑NRaC(O)Rb、‑NRaC(O)NRaRb、‑NRaC(O)ORa、‑NRaSO2Rb、‑NRaSO2NRaRb、‑ORa、‑OC(O)Ra、‑OC(O)NRaRb、杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1‑C2)烷基或杂芳基(C1‑C2)烷基；各Rc独立地为‑S(O)Ra、‑SO2Ra、‑NRaRb、‑NRaC(O)ORa、‑NRaSO2Rb或‑CO2Ra；和Ra和Rb各自独立地为氢、(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基(C1‑C4)烷基‑、(C3‑C6)环烷基、杂环烷基、苯基、苯基(C1‑C2)烷基‑、杂芳基(C1‑C4)烷基‑或杂芳基，其中任意所述环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选独立地被以下基团取代1、2或3次：卤素、羟基、(C1‑C4)烷氧基、氨基、‑NH(C1‑C4)烷基、‑N((C1‑C4)烷基)2、(C1‑C4)烷基、卤代(C1‑C4)烷基、‑CO2H、‑CO2(C1‑C4)烷基、‑CONH2、‑CONH(C1‑C4)烷基、‑CON((C1‑C4)烷基)2、‑SO2(C1‑C4)烷基、‑SO2NH2、‑SO2NH(C1‑C4)烷基或‑SO2N((C1‑C4)烷基)2；或Ra和Rb与它们所连接的氮一起代表5‑或6‑元饱和或不饱和环，其任选地含有选自氧、氮和硫的额外的杂原子，其中所述环任选独立地被以下基团取代1、2或3次：(C1‑C4)烷基、卤代(C1‑C4)烷基、氨基、‑NH(C1‑C4)烷基、‑N((C1‑C4)烷基)2、羟基、氧代基团、(C1‑C4)烷氧基或(C1‑C4)烷氧基(C1‑C4)烷基‑，其中所述环任选地与(C3‑C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳环稠合；或Ra和Rb与它们所连接的氮一起代表任选地与(C3‑C6)环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳环稠合的6‑至10‑元桥连的双环系统；或其药学上可接受的盐。