[发明专利]调节雌激素受体突变体的方法和组合物

摘要

本申请描述了用于通过给予雌激素受体调节剂来治疗特征在于ESR1基因中突变的ER相关疾病或病症的方法和组合物。本申请还描述了用于通过给予雌激素受体调节剂来治疗特征在于ESR1基因中突变的激素抗性‑雌激素受体(ER)阳性乳腺癌的方法。

主权项

用于治疗ER相关疾病或病症的式(A)、(B)、(C)或(D)的雌激素受体调节剂化合物，其中患者具有ESR1基因突变；其中所述式(A)化合物具有以下结构：其中，Ra为‑CO2H或选自以下的5元杂环：Rb为C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基；Rc为H或F；每个Rd独立地选自H、卤素、‑CN、‑ORe、‑NHRe、‑NReRf、‑SRe、‑S(＝O)Rf、‑S(＝O)2Rf、C1‑C6烷基和氟C1‑C6烷基；每个Re独立地选自H、‑C(＝O)Rf、‑C(＝O)ORf、‑C(＝O)NHRf、C1‑C6烷基、氟C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个Rf独立地选自C1‑C6烷基、氟C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；X为CH或N；且n为0、1或2，或其药用盐或溶剂化物；其中所述式(B)化合物具有以下结构：其中，Ra为‑CO2H或选自以下的5元杂环：环C为环D为苯基或噻吩基；每个Rd独立地选自H、卤素、‑CN、‑ORe、‑NHRe、‑NReRf、‑SRe、‑S(＝O)Rf、‑S(＝O)2Rf、C1‑C6烷基和氟C1‑C6烷基；每个Re独立地选自H、‑C(＝O)Rf、‑C(＝O)ORf、‑C(＝O)NHRf、C1‑C6烷基、氟C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个Rf独立地选自C1‑C6烷基、氟C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；n为0、1或2，或其药用盐或溶剂化物；其中所述式(C)化合物具有以下结构：其中，Ra为‑CO2H或选自以下的5元杂环：Rb为C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基；每个Rd独立地选自H、卤素、‑CN、‑ORe、‑NHRe、‑NReRf、‑SRe、‑S(＝O)Rf、‑S(＝O)2Rf、C1‑C6烷基和氟C1‑C6烷基；每个Re独立地选自H、‑C(＝O)Rf、‑C(＝O)ORf、‑C(＝O)NHRf、C1‑C6烷基、氟C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个Rf独立地选自C1‑C6烷基、氟C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；且n为0、1或2，或其药用盐或溶剂化物；且其中所述式(D)化合物具有以下结构：其中，R1为H、C1‑C4烷基或氟C1‑C4烷基；R2为H、F、C1‑C4烷基或氟C1‑C4烷基；R3为H、卤素、‑CN、‑OR6、‑NHR6、‑NR6R7、‑SR6、‑S(＝O)R7、‑S(＝O)2R7、C1‑C4烷基或氟C1‑C4烷基；每个R4独立地选自H、卤素、‑CN、‑OH、C1‑C6烷基、氟C1‑C4烷基、氟C1‑C4烷氧基和C1‑C4烷氧基；每个R5为H、F、Cl、‑OH、‑CH3、‑CF3或‑OCH3；每个R6独立地选自H、‑C(＝O)R7、‑C(＝O)OR7、‑C(＝O)NHR7、C1‑C6烷基、氟C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；每个R7独立地选自C1‑C6烷基、氟C1‑C6烷基、经取代的或未经取代的C3‑C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2‑C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基；n为0、1或2；且t为1或2，或其药用盐或溶剂化物。