[发明专利]制备环缩肽的方法

摘要

本发明描述了制备式(1)和式(2)的化合物的方法，其中X、Y、Z、R₁‑R₇、L和n在本文中定义。还描述了可用于制备式(1)和式(2)的化合物的中间体。

主权项

1.制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的方法其中：X、Y和Z独立地为碳或氮，或者可选地，Y为键，且X和Z独立地为碳、氮、氧或硫；R₁和R₂独立地选自H、C₁‑C₁₀烷基和C₃‑C₇环烷基，或者R₁和R₂与R₁和R₂所连接的碳原子一起形成C₃‑C₇环烷基或C₃‑C₇杂环烷基，其中C₁‑C₁₀烷基、C₃‑C₇环烷基和C₃‑C₇杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C₁‑C₁₀烷基、C₃‑C₇环烷基、C₃‑C₇杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF₃、‑OCH₂F、‑OCHF₂、‑OC₁‑C₁₀烷基、‑O‑芳基、‑O‑杂芳基、‑NR₈R₉、‑NR₈C(O)R₉、‑NR₈C(O)OR₉和‑C(O)NR₈R₉；R₃和R₄独立地选自H、C₁‑C₁₀烷基和C₃‑C₇环烷基，或者R₃和R₄与R₃和R₄所连接的碳原子一起形成C₃‑C₇环烷基或C₃‑C₇杂环烷基，其中C₁‑C₁₀烷基、C₃‑C₇环烷基和C₃‑C₇杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C₁‑C₁₀烷基、C₃‑C₇环烷基、C₃‑C₇杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF₃、‑OCH₂F、‑OCHF₂、‑OC₁‑C₁₀烷基、‑O‑芳基、‑O‑杂芳基、‑NR₈R₉、‑NR₈C(O)R₉、‑NR₈C(O)OR₉和‑C(O)NR₈R₉；R₅和R₆独立地选自H、C₁‑C₁₀烷基和C₃‑C₇环烷基，或者R₅和R₆与R₅和R₆所连接的碳原子一起形成C₃‑C₇环烷基或C₃‑C₇杂环烷基，其中C₁‑C₁₀烷基、C₃‑C₇环烷基和C₃‑C₇杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C₁‑C₁₀烷基、C₃‑C₇环烷基、C₃‑C₇杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF₃、‑OCH₂F、‑OCHF₂、‑OC₁‑C₁₀烷基、‑O‑芳基、‑O‑杂芳基、‑NR₈R₉、‑NR₈C(O)R₉、‑NR₈C(O)OR₉和‑C(O)NR₈R₉；R₇独立地选自H、C₁‑C₁₀烷基、C₃‑C₇环烷基和C₃‑C₇杂环烷基，其中C₁‑C₁₀烷基、C₃‑C₇环烷基和C₃‑C₇杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C₁‑C₁₀烷基、C₃‑C₇环烷基、C₃‑C₇杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF₃、‑OCH₂F、‑OCHF₂、‑OC₁‑C₁₀烷基、‑O‑芳基、‑O‑杂芳基、‑NR₈R₉、‑NR₈C(O)R₉、‑NR₈C(O)OR₉和‑C(O)NR₈R₉；R₈和R₉独立地选自H、C₁‑C₁₀烷基和C₃‑C₇环烷基，其中C₁‑C₁₀烷基和C₃‑C₇环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C₁‑C₁₀烷基、C₃‑C₇环烷基、C₃‑C₇杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF₃、‑OCH₂F、‑OCHF₂、‑OC₁‑C₁₀烷基、‑O‑芳基、‑O‑杂芳基、‑NR₁₀R₁₁、‑NR₁₀C(O)R₁₁、‑NR₁₀C(O)OR₁₁和‑C(O)NR₁₀R₁₁；R₁₀和R₁₁独立地选自H、C₁‑C₁₀烷基和C₃‑C₇环烷基；L为SR₁₂；R₁₂独立地选自H、三苯基甲基、C(O)R₁₃、CO₂R₁₃、C(O)NR₁₃R₁₄、C(O)CR₁₃R₁₄NR₁₃R₁₄、氨基酸、P(O)(OR₁₅)₂和SR₁₆；R₁₃和R₁₄独立地选自H、C₁‑C₁₀烷基、C₃‑C₇环烷基、C₃‑C₇杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C₁‑C₁₀烷基、C₃‑C₇环烷基和C₃‑C₇杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C₁‑C₁₀烷基、C₃‑C₇环烷基、C₃‑C₇杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF₃、‑OCH₂F、‑OCHF₂、‑OC₁‑C₁₀烷基、‑O‑芳基、‑O‑杂芳基、‑NR₁₀R₁₁和‑NR₁₀C(O)R₁₁，其中R₁₀和R₁₁如上所定义；R₁₅为叔丁基或‑(CH₂)₂Si(CH₃)₃；R₁₆为C₁‑C₁₀烷基或C₃‑C₇环烷基；且n为2或3；该方法包括：将醛(IV‑A)转化为醇(VI‑A)其中TDx为手性噻唑烷硫酮辅助剂，随后通过使醇(VI‑A)与受保护的氨基酸(VII)反应将醇(VI‑A)转化为氨基甲酸酯(VIII‑A)其中R₅、R₆和R₁₈如上所定义，其中R₁₈选自‑CH₂CH₂Si(CH₃)₃、(9H‑芴‑9‑基)甲基和叔丁基；且n、R₅、R₆和TDx如上所定义，随后使氨基甲酸酯(VIII‑A)与杂环化合物(IX)反应以提供化合物(X‑A)其中R₁₉选自‑CH₂CH₂Si(CH₃)₃、(9H‑芴‑9‑基)甲基和叔丁基；且n、X、Y和Z如上所定义，其中n、R₁、R₂、R₅、R₆、R₇、R₁₈、R₁₉、X、Y和Z如上所定义，随后选择性去除化合物(X‑A)的氨基甲酸酯保护基以提供胺(XVII‑A)其中n、R₁、R₂、R₅、R₆、R₇、R₁₉、X、Y和Z如上所定义，随后使化合物(XVII‑A)与受保护的氨基酸(VII‑A)反应以提供酰胺(XVIII‑A)其中R₃、R₄和R₁₈如上所定义；其中n、R₁至R₇、R₁₈、R₁₉、X、Y和Z如上所定义，随后将酰胺(XVIII‑A)去保护生成化合物(XIX‑A)其中n、R₁至R₇、X、Y和Z如上所定义，随后关环生成化合物(XX‑A)：其中n、R₁至R₇、X、Y和Z如上所定义，随后使(XX‑A)与R₁₂‑SH反应以提供式(1)的化合物。