[发明专利]喹喔啉化合物及其用途

摘要

本发明提供式I化合物及其子集：其中T、J、R、R⁴、R^q、o、R^A及R^B及其子集如本说明书中所描述。所述化合物为NAMPT的抑制剂且因此适用于治疗癌症、炎性病状或T细胞介导的自体免疫疾病。

主权项

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：R^A及R^B各独立地选自及XR¹R²R³，限制条件为R^A及R^B中之一者为且另一者为XR¹R²R³；X选自CN、卤素、C、O、S及N，限制条件为(1)当X为N时，则R¹、R²及R³中之一者不存在，(2)当X为卤素或CN时，则R¹、R²及R³不存在，且(3)当X为O或S时，则R¹、R²及R³中之两者不存在；R¹、R²及R³各独立地选自氢；OR²⁰；N(R²⁰)₂；C_1‑6脂族基，其中所述C_1‑6脂族基的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S、S(O)、S(O)₂或N(R¹⁹)置换；(CH₂)_s‑6‑10员芳基；(CH₂)_t‑3‑10员环脂族基；具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH₂)_u‑4‑10员杂环，及具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH₂)_p‑5‑10员杂芳基，其中所述C_1‑6脂族基、芳基、环脂族基、杂环及杂芳基任选地经一或多个R^k取代；或其中R¹、R²及R³中的任何两者与其结合的原子X在X为C或N时一起形成选自以下的环：具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4‑10员杂环，及3‑10员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个R^b取代，或其中R¹、R²及R³中的任何两者与其结合的原子X在X为N时一起形成具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5‑10员杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个R^b取代，或其中R¹、R²及R³与其结合的原子X在X为C时一起形成选自以下的环：具有1‑4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5‑10员杂芳基，及6‑10员芳基，其中所述环任选地经一或多个R^b取代；为选自以下的环：具有0‑3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3‑7员饱和、部分不饱和及芳族单环，及具有0‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8‑10员饱和、部分不饱和及芳族双环；R^a在每次出现时独立地选自C_1‑6脂族基及Z₁‑R⁸；或其中两个R^a与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4‑10员杂环，及3‑6员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个R^p取代；R^p在每次出现时独立地选自CN、CH₃、CF₃、CH₂F、CF₂H、NH₂、NH(C_1‑3脂族基)、N(C_1‑3脂族基)₂、OH、卤素、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2‑3脂族基)及C_2‑3脂族基，其中所述C_2‑3脂族基任选地经一或多个F取代；Z₁在每次出现时独立地选自直接键、C_1‑3亚烷基链、O、N(R¹⁶)、S、S(O)、S(O)₂、C(O)、CO₂、C(O)NR¹⁶、N(R¹⁶)C(O)、N(R¹⁶)CO₂、S(O)₂NR¹⁶、N(R¹⁶)S(O)₂、OC(O)N(R¹⁶)、N(R¹⁶)C(O)NR¹⁶、N(R¹⁶)S(O)₂N(R¹⁶)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个R^h取代；R^h在每次出现时独立地选自CN、CH₃、CF₃、CH₂F、CF₂H、OH、卤素、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2‑3脂族基)及C_2‑3脂族基，其中所述C_2‑3脂族基任选地经一或多个F取代；R^b在每次出现时独立地选自C_1‑6脂族基及Z₂‑R⁶；或其中两个R^b与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0‑3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3‑7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8‑10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个R^c取代；R^c在每次出现时独立地选自C_1‑6脂族基、CF₃、CF₂H、CH₂F、卤素、OR¹²、(CH₂)_v‑C(O)R⁹及(CH₂)_w‑NR¹⁰C(O)R¹¹；Z₂在每次出现时独立地选自直接键、C_1‑3亚烷基链、O、N(R¹⁷)、S、S(O)、S(O)₂、C(O)、CO₂、C(O)NR¹⁷、N(R¹⁷)C(O)、N(R¹⁷)CO₂、S(O)₂NR¹⁷、N(R¹⁷)S(O)₂、OC(O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(O)NR¹⁷、N(R¹⁷)S(O)₂N(R¹⁷)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rⁱ取代；Rⁱ在每次出现时独立地选自CN、CH₃、CF₃、CH₂F、CF₂H、卤素、OH、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2‑3脂族基)及C_2‑3脂族基，其中所述C_2‑3脂族基任选地经一或多个F取代；R^k在每次出现时独立地选自C_1‑6脂族基及Z₃‑R²³；或其中两个R^k与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0‑3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3‑7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7‑10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个R^m取代；R^m在每次出现时独立地选自C_1‑6脂族基、CF₃、CN、CH₂F、CF₂H、卤素、OR²⁵、(CH₂)_q‑C(O)R²⁶及(CH₂)_r‑NR²⁷C(O)R²⁸；Z₃在每次出现时独立地选自直接键、C_1‑3亚烷基链、O、N(R²⁴)、S、S(O)、S(O)₂、C(O)、CO₂、C(O)NR²⁴、N(R²⁴)C(O)、N(R²⁴)CO₂、S(O)₂NR²⁴、N(R²⁴)S(O)₂、OC(O)N(R²⁴)、N(R²⁴)C(O)NR²⁴、N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁴)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rⁿ取代；Rⁿ在每次出现时独立地选自CN、CH₃、CF₃、CF₂H、CH₂F、卤素、OH、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2‑3脂族基)及C_2‑3脂族基，其中所述C_2‑3脂族基任选地经一或多个F取代；J选自直接键；直链或支链C_1‑6脂族基，其中J的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S或N(R¹³)置换且进一步其中所述C_1‑6脂族基任选地经一或多个R^j取代；R^j在每次出现时独立地选自氟、CH₃、CF₃、CH₂F、CF₂H、OH、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2‑3脂族基)、NH₂、NH(C_1‑3脂族基)、N(C_1‑3脂族基)₂及C_2‑3脂族基，其中所述C_2‑3脂族基任选地经一或多个F取代；或其中两个R^j与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3‑6员杂环，及3‑6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个R^e取代；或其中R中之一者及R^j与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3‑6员杂环，及3‑6员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个R^e取代；R在每次出现时独立地选自氢及C_1‑3脂族基，其中所述C_1‑3脂族基任选地经一或多个F取代；R⁴选自氢及C_1‑6脂族基；或其中R及R⁴或R^j及R⁴中之一者与其结合的原子一起形成具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4‑10员杂环，其中所述杂环任选地经一或多个R^e取代；R^e在每次出现时独立地选自卤素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1‑6脂族基及(CH₂)_x‑[具有1‑3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3‑7员饱和、部分不饱和或芳族单环]，其中所述环任选地经一或多个R^h’取代；或其中两个R^e与其结合的一或多个原子一起形成选自具有1‑3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3‑7员饱和、部分不饱和或芳族单环的环，其中所述环任选地经一或多个R^h’取代；R^h’在每次出现时独立地选自卤素、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1‑6脂族基、C(O)N(R¹⁸)₂、OH及OC_1‑6脂族基；R⁵在每次出现时独立地选自氢、CF₃、CF₂H、CH₂F及C_1‑6脂族基；R⁶在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR⁷、N(R¹⁹)₂、C_1‑6脂族基、6‑10员芳基、具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5‑10员杂芳基、具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4‑10员杂环及3‑10员环脂族基，其中所述芳基、杂芳基、杂环及环脂族基任选地经一或多个R^c取代；R⁷在每次出现时独立地选自氢、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1‑6脂族基及6‑10员芳基；R⁸在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR⁵、N(R²¹)₂、C_1‑6脂族基、6‑10员芳基、3‑10员环脂族基、具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5‑10员杂芳基及具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4‑10员杂环，其中所述芳基、环脂族基、杂芳基及杂环任选地经一或多个R^g取代；R^g在每次出现时独立地选自CN、CH₃、CF₃、CF₂H、CH₂F、卤素、OH、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2‑3脂族基)及C_2‑3脂族基，其中所述C_2‑3脂族基任选地经一或多个F取代；R⁹在每次出现时独立地选自OH、OC_1‑6脂族基、N(R¹⁵)₂及C_1‑6脂族基；R¹⁰在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R¹¹在每次出现时独立地选自OH、OC_1‑6脂族基、N(R¹⁴)₂及C_1‑6脂族基；R¹²在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R¹³在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R¹⁴在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R¹⁵在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R¹⁶在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R¹⁷在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R¹⁸在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R¹⁹在每次出现时独立地选自氢及C_1‑3脂族基；R²⁰在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R²¹在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R²³在每次出现时独立地选自CN、卤素、OR³¹、N(R³²)₂、C_1‑6脂族基、6‑10员芳基、具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5‑10员杂芳基、具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4‑10员杂环及3‑10员环脂族基，其中所述芳基、杂芳基、杂环及环脂族基任选地经一或多个R^m取代；R²⁴在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R²⁵在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R²⁶在每次出现时独立地选自OH、OC_1‑6脂族基、N(R²⁹)₂及C_1‑6脂族基；R²⁷在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R²⁸在每次出现时独立地选自OH、OC_1‑6脂族基、N(R³⁰)₂及C_1‑6脂族基；R²⁹在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R³⁰在每次出现时独立地选自氢及C_1‑6脂族基；R³¹在每次出现时独立地选自氢、CF₃、CF₂H、CH₂F、C_1‑6脂族基及6‑10员芳基；R³²在每次出现时独立地选自氢及C_1‑3脂族基；R³³在每次出现时独立地选自氢及C_1‑3脂族基；T为氢或(CH₂)_z‑具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5‑10员单环或双环杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个R^d取代，限制条件为仅在R及R⁴或R⁴及R^j与其结合的原子一起形成具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4‑10员杂环时T为氢；R^d在每次出现时独立地选自卤素、N(R³³)₂及C_1‑6脂族基或其中两个R^d连同其结合的一或多个原子一起形成具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4‑10员杂环；R^q在每次出现时独立地选自CN、CH₃、CF₃、CF₂H、CH₂F、卤素、OH、OCH₃、OCF₃、OCH₂F、OCF₂H、O(C_2‑3脂族基)及C_2‑3脂族基，其中所述C_2‑3脂族基任选地经一或多个F取代；n为0、1、2、3、4或5；o为0、1、2或3；p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；r为0、1、2或3；s为0、1、2或3；t为0、1、2或3；u为0、1、2或3；v为0、1、2或3；w为0、1、2或3；x为0、1、2或3；及z为0、1、2或3；限制条件为：1)当R^A及R^B相同且选自任选经取代的苯基、未经取代的2‑呋喃基、未经取代的3‑呋喃基、未经取代的3‑噻吩基、2‑吡啶基及未经取代的2‑噻吩基；o为0；R及R⁴为氢；J为直接键或未经取代的C₁脂族基时，则T不为及2)该化合物不为：