[发明专利]取代氮杂螺(4.5)癸烷衍生物

摘要

本发明涉及对μ阿片样物质受体和/或ORL1受体具有亲和力的取代螺环环己烷衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药剂和这些化合物用于制备药剂的用途。

主权项

单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂合物形式的通式(1)的化合物其中Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此独立地选自‑H、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑CN、‑NO2、‑CHO、‑R0、‑C(=O)R0、‑C(=O)H、‑C(=O)‑OH、‑C(=O)OR0、‑C(=O)NH2、‑C(=O)NHR0、‑C(=O)N(R0)2、‑OH、‑OR0、‑OC(=O)H、‑OC(=O)R0、‑OC(=O)OR0、‑OC(=O)NHR0、‑OC(=O)N(R0)2、‑SH、‑SR0、‑SO3H、‑S(=O)1‑2‑R0、‑S(=O)1‑2NH2、‑S(=O)1‑2‑NHR0、‑S(=O)1‑2‑N(R0)2、‑NH2、‑NHR0、‑N(R0)2、‑N+(R0)3、‑N+(R0)2O‑、‑NHC(=O)R0、‑NHC(=O)OR0、‑NHC(=O)NH2、‑NHC(=O)NHR0和‑NHC(=O)N(R0)2；或Y1和Y1'，或Y2和Y2'，或Y3和Y3'，或Y4和Y4'一起代表=O；X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此独立地代表‑H、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO2、‑CF3、‑OR5、‑SR5、‑SO2R5、‑S(=O)2OR5、‑CN、‑COOR5、‑CONR5、‑NR6R7或‑R0；或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O；或X1和X2或X2和X3一起代表‑(CH2)2‑6‑，其中各氢原子也可以被‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO2、‑CF3、‑OR5、‑CN或‑C1‑6‑脂族基团替代；或X1和X1'或X2和X2'或X3和X3'各自独立地一起代表C3‑6‑脂环族基团，其中各氢原子也可以被‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO2、‑CF3、‑OR5、‑CN或‑C1‑6‑脂族基团替代；R0各自独立地代表‑C1‑8‑脂族基团、‑C3‑12‑脂环族基团、‑芳基、‑杂芳基、‑C1‑8‑脂族基团‑C3‑12‑脂环族基团、‑C1‑8‑脂族基团‑芳基、‑C1‑8‑脂族基团‑杂芳基、‑C3‑8‑脂环族基团‑C1‑8‑脂族基团、‑C3‑8‑脂环族基团‑芳基或‑C3‑8‑脂环族基团‑杂芳基；R1和R2彼此独立地代表‑H或‑R0；或R1和R2一起代表‑CH2CH2OCH2CH2‑、‑CH2CH2NR8CH2CH2‑或‑(CH2)3‑6‑；R3代表‑R0；R4代表‑R11、‑C(=O)R11、‑C(=O)OR12、‑C(=O)N(R12)2；‑C(=O)‑O‑C(C=O)‑R12 ‑S(=O)R11或‑S(=O)2R11；R5各自独立地代表‑H或‑R0；R6和R7彼此独立地代表‑H或‑R0；或R6和R7一起代表‑CH2CH2OCH2CH2‑、‑CH2CH2NR10CH2CH2‑或‑(CH2)3‑6‑；R8代表‑H、‑R0或‑C(=O)R0；R9代表‑H、‑R0或‑OR5、或‑NR6R7；R10代表‑H或‑C1‑6‑脂族基团；R11代表a) ‑C1‑6‑烷基、‑C3‑6‑环烷基或‑C1‑3‑烷基‑C3‑6‑环烷基，其中在C3‑6‑环烷基中，环碳原子可被氧原子替代，且‑C1‑6‑烷基、‑C3‑6‑环烷基或‑C1‑3‑烷基‑C3‑6‑环烷基被彼此独立地选自‑NO2、‑CHO、=O、‑C(=O)R0、‑C(=O)H、‑C(=O)‑OH、‑C(=O)OR0、‑C(=O)NH2、‑C(=O)NHR0、‑C(=O)N(R0)2、‑OH、‑OR0、‑OC(=O)H、‑OC(=O)R0、‑OC(=O)OR0、‑OC(=O)NHR0、‑OC(=O)N(R0)2、‑SH、‑SR0、‑SO3H、‑S(=O)1‑2‑R0、‑S(=O)1‑2NH2、‑S(=O)1‑2‑NHR0、‑S(=O)1‑2‑N(R0)2、‑NH2、‑NHR0、‑N(R0)2、‑N+(R0)3、‑N+(R0)2O‑、‑NHC(=O)R0、‑NHC(=O)OR0、‑NHC(=O)NH2、‑NHC(=O)NHR0、‑NH‑C(=O)N(R0)2、‑Si(R0)3和‑PO(OR0)2的取代基单取代或多取代；或b) 未被取代或被单取代或多取代的‑C7‑8‑烷基、‑C7‑12‑环烷基或C3‑12‑杂环烷基，其在环中具有多至3个选自O、N和S的杂原子，条件是排除仅具有一个氧原子作为杂原子的杂环，或c) ‑芳基、‑杂芳基、‑C4‑8‑环烷基‑C3‑12‑脂环族基团、‑C1‑8‑脂族基团‑芳基、‑C1‑8‑脂族基团‑杂芳基、‑C3‑8‑脂环族基团‑C1‑8‑脂族基团、‑C3‑8‑脂环族基团‑芳基或‑C3‑8‑脂环族基团‑杂芳基，和R12代表H、‑C1‑8‑脂族基团、‑C3‑12‑脂环族基团、‑芳基、‑杂芳基、‑C1‑8‑脂族基团‑C3‑12‑脂环族基团、‑C1‑8‑脂族基团‑芳基、‑C1‑8‑脂族基团‑杂芳基、‑C3‑8‑脂环族基团‑C1‑8‑脂族基团、‑C3‑8‑脂环族基团‑芳基或‑C3‑8‑脂环族基团‑杂芳基；其中“脂族基团”各自独立地是支链或非支链、饱和或单‑或多不饱和、未被取代或被单取代或多取代的脂族烃基；“脂环族基团”各自独立地是饱和或单‑或多不饱和的、未被取代或被单取代或多取代的、脂环族、单环或多环烃基；其中关于“脂族基团”，包括‑C4‑8‑烷基、‑C7‑12‑烷基，和脂环族基团，包括‑C7‑12‑环烷基和‑C3‑12‑杂环烷基，“被单取代或多取代”被理解为是指一个或多个氢原子被‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑CN、‑NO2、‑CHO、=O、‑R0、‑C(=O)R0、‑C(=O)H、‑C(=O)‑OH、‑C(=O)OR0、‑C(=O)NH2、‑C(=O)NHR0、‑C(=O)N(R0)2、‑OH、‑OR0、‑OC(=O)H、‑OC(=O)R0、‑OC(=O)OR0、‑OC(=O)NHR0、‑OC(=O)N(R0)2、‑SH、‑SR0、‑SO3H、‑S(=O)1‑2‑R0、‑S(=O)1‑2NH2、‑NH2、‑NHR0、‑N(R0)2、‑N+(R0)3、‑N+(R0)2O‑、‑NHC(=O)R0、‑NHC(=O)OR0、‑NHC(=O)NH2、‑NHC(=O)NHR0、‑NH‑C(=O)N(R0)2、‑Si(R0)3、‑PO(OR0)2替代；“芳基”各自独立地代表具有至少一个芳环但在该环中没有杂原子的碳环环系，其中该芳基可任选与另外的饱和、(部分)不饱和或芳族环系稠合且各芳基可以未被取代或被单取代或多取代，其中芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在芳基的任何所需和可能的位置；“杂芳基”代表含有1、2、3、4或5个杂原子的5‑、6‑或7‑元环状芳族基团，其中杂原子相同或不同并且是氮、氧或硫并且该杂环可以未被取代或被单取代或多取代；其中在杂环上取代的情况下，取代基可以相同或不同并且可以在杂芳基的任何所需和可能的位置；且其中该杂环也可以是双环或多环体系的一部分；其中关于“芳基”和“杂芳基”，“被单取代或多取代”被理解为是指该环系的一个或多个氢原子被选自‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑CN、‑NO2、‑CHO、=O、‑R0、‑C(=O)R0、‑C(=O)H、‑C(=O)OH、‑C(=O)OR0、‑C(=O)NH2、‑C(=O)NHR0、‑C(=O)‑N(R0)2、‑OH、‑O(CH2)1‑2O‑、‑OR0、‑OC(=O)H、‑OC(=O)R0、‑OC(=O)OR0、‑OC(=O)NHR0、‑OC(=O)N(R0)2、‑SH、‑SR0、‑SO3H、‑S(=O)1‑2‑R0、‑S(=O)1‑2NH2、‑NH2、‑NHR0、‑N(R0)2、‑N+(R0)3、‑N+(R0)2O‑、‑NHC(=O)R0、‑NHC(=O)OR0、‑NHC(=O)NH2、‑NHC(=O)NHR0、‑NHC(=O)N(R0)2、‑Si(R0)3、‑PO(OR0)2的取代基一次或数次替代；其中各任选存在的N环原子可被氧化（N‑氧化物）。