[发明专利]制备雷米普利的方法

摘要

本申请提供制备(2S,3aS,6aS)‑环戊并[b]吡咯‑2‑羧酸以及将其转化成雷米普利的对映选择性方法。

主权项

制备式(I)化合物的方法：所述方法包括以下步骤：(A)使式(IV)的手性胺与式(V)的2‑酰基氨基‑丙烯酸酯反应，得到式(VI)的手性亚胺，所述式(IV)为：其中R1为CO2‑R4或CN；R4为(C1‑C4)烷基；Ar为苯基，其任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、(C1‑C4)烷氧基和(C1‑C4)烷基的取代基所取代；或1‑萘基；所述式(V)为：其中R2为(C1‑C4)烷基；R3为氢；(C1‑C4)烷基，其中任选地一个、两个或三个氢原子可被氟所替代；(C1‑C4)烷氧基；或苯基；所述式(VI)为：其中R1为CO2R4或CN；R2为(C1‑C4)烷基；R3为(C1‑C4)烷基，其中任选地一个、两个或三个氢原子可被氟所替代；(C1‑C4)烷氧基；或苯基；R4为(C1‑C4)烷基；且Ar为苯基，其任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、(C1‑C4)烷氧基和(C1‑C4)烷基的取代基所取代；或1‑萘基；以下情况除外：如果式(V)化合物中的R3为H，则制备式(VI’)的二环化合物：其中R1为CO2R4或CN；R2为(C1‑C4)烷基；R4为(C1‑C4)烷基；Ar为苯基，其任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、(C1‑C4)烷氧基和(C1‑C4)烷基的取代基所取代；或1‑萘基；以及B‑1a)分别水解式(VI)化合物中的手性亚胺或水解式(VI’)的二环化合物中的胺，分别得到式(VII)的手性酮或得到式(VII’)的二环化合物，所述式(VII)为：其中R1为CO2R4或CN；R2为(C1‑C4)烷基；R3为(C1‑C4)烷基，其中任选地一个、两个或三个氢原子可被氟所替代；(C1‑C4)烷氧基；或苯基；R4为(C1‑C4)烷基；所述式(VII’)为：其中R1为CO2R4或CN；R2为(C1‑C4)烷基，且R4为(C1‑C4)烷基；随后(B‑1b)水解式(VII)的手性酮或水解式(VII’)的二环化合物，得到式(VIII)的手性氨基酸或其盐：所述式(VIII)的手性氨基酸或其盐与式(IX)的手性二环氨基酸或其盐处于平衡状态：或者，可选择地，(B‑2)分别水解式(VI)的手性亚胺或水解式(VI’)的二环化合物，直接得到式(VIII)的手性氨基酸或其盐：所述式(VIII)的手性氨基酸或其盐与式(IX)的手性二环氨基酸或其盐处于平衡状态：以及(C)通过催化氢化将来自化合物(VIII)和(IX)或其盐的混合物中的化合物(IX)或其盐转化成式(IIIa)化合物或其盐：以及(D)将式(IIIa)化合物转化成雷米普利(I)。