[发明专利]嘧啶化合物及其使用方法

摘要

本发明涉及作为伴侣蛋白的热休克蛋白90家族的抑制剂的2‑氨基‑4‑芳基嘧啶和2‑氨基‑4‑芳基三嗪化合物。本发明的特征还在于包括本发明的化合物和组合物的药物组合物和试剂盒。本发明进一步涉及这些化合物和组合物在治疗受试者的障碍中的医学用途。例如，该障碍是神经退行性疾病。

主权项

一种根据式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Z1是‑OR7、‑N(R10)R7、‑SR7、或‑C(R10)(R11)R7；Z2是‑C(R3)＝或‑N＝；每个R1和R2独立地是H、任选取代的C1‑3酰基、或任选取代的C1‑3烷基；R3和R4与各自附接的原子一起连接以形成任选取代的五元或六元环，该五元或六元环任选地包括一至三个选自由硫、氧、和氮组成的组的杂原子，其中所述氮任选地被R9取代，或者R3是H、卤素、氰基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑3烷氧基、或任选取代的氨，并且R4是卤素、氰基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑3烷氧基、任选取代的氨、任选取代的C1‑6硫代烷氧基、或任选取代的C6‑10芳基；R5是卤素、H、任选取代的C1‑3烷基、任选取代的C1‑3烷氧基、或CN；R6是卤素、H、任选取代的C1‑3烷基、任选取代的C1‑3烷氧基、或CN；R7和R8与各自附接的原子一起连接以形成任选取代的五元、六元或七元环，该五元、六元或七元环任选地包括一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子；或者R7是任选取代的C1‑3烷基、任选取代的C1‑3烷环烷基、任选取代的C1‑3烷杂环基、或任选取代的C1‑3烷芳基，并且R8是H；R9是H、任选取代的C1‑3烷基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C6‑10芳基、任选取代的C2‑9杂芳基、任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C1‑3烷环烷基、任选取代的C1‑3烷杂环基、或任选取代的C1‑3烷芳基；R10是H、任选取代的C1‑3烷基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C6‑10芳基、任选取代的C2‑9杂芳基、任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C1‑3烷环烷基、任选取代的C1‑3烷杂环基、或任选取代的C1‑3烷芳基，并且R11是H、任选取代的C1‑3烷基，或者R10和R11结合以形成＝O或＝S；并且Rm是H、卤素、氰基、任选取代的C1‑4酰基、任选取代的C1‑4烷基、或任选取代的C1‑3烷氧基；其中，当Z2是CR3，每个R1和R2是H，R3是H，R4是甲基或氯，并且每个R5和R6是氯时，Z1不是甲氧基；当Z2是N，每个R5和R6是氯，R3是H，R4是经取代的C1‑6硫代烷氧基时，Z1不是氰基甲氧基或氨基甲氧基；当Z2是CR3，每个R5和R6是氯，R3是H，并且R4是卤素时，Z1不是2‑氨基‑2‑氧代乙氧基、2‑(N,N‑二乙氨基)乙氧基、甲氧基、或苄氧基；当R5是氯，R6是溴，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时：R7不是甲基、乙基、正丙基、2‑(N‑吡唑基)乙基、2‑(N‑咪唑基)乙基、3‑羟丙基、氰甲基、2‑氯乙基、2‑羟乙基、2‑氧代丙基、2‑(N,N‑二甲氨基)乙基、二氟甲基或2‑(叔丁氨基)乙基；当每个R5和R6是溴，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R7不是甲基；当每个R5和R6是氯，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R7不是甲基、2‑(N‑咪唑基)乙基、甲氧基甲基、2‑(N‑吡唑基)乙基、2‑(3‑甲基吡唑‑1‑基)乙基、2‑吡啶基‑甲基、1,3‑二甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基‑甲基、2‑嘧啶基甲基、咪唑‑2‑基‑甲基、5‑甲基‑异噁唑‑3‑基‑甲基、4‑甲基‑咪唑‑5‑基‑甲基、或3‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑5‑基‑甲基；当每个R5和R6是氯，Z1是‑OR7，R7和R8结合以形成‑CH2‑CH2‑，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R9不是乙氧基羰基、环丁基氨基羰基、或环丁二烯基氨基羰基；当R5是甲氧基，R6是甲基，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R7不是甲基；当R5是氯，R6是乙基，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R7不是甲基；当每个R5和R6是氯，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIb)或(IIc)的基团时，R7不是甲基或2‑(N,N‑二乙基氨基)乙基；当R7是甲基，R5是氯，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIIa)的基团时，R6不是溴；当R5是氯，R6是甲氧基，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIIb)的基团时：R1和R2都不是2‑(N,N‑二乙基氨基)乙基；当每个R5和R6是氯，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVa)的基团时：R7不是3‑(N‑吗啉基)丙基、苄基、1‑乙基‑吡咯烷‑3‑基、1‑甲基‑哌啶‑4‑基、2‑(1‑甲基‑吡咯烷‑2‑基)乙基、或3‑(N,N‑二乙基氨基)丙基；当每个R5和R6是氯，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVb)的基团时：R7不是2‑甲氧基乙基或苄基；当每个R5和R6是氯，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVc)的基团时：R7不是2‑(N,N‑二乙基氨基)乙基或3‑(N,N‑二甲基氨基)丙基；当每个R5和R6是氯，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVd)的基团时：R7不是2‑(吡咯烷‑1‑基)乙基或2‑羟基乙基；当每个R5和R6是氯，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVe)或(IVf)的基团时：R7不是苄基；当R5是氯，R6是溴，Z1是‑OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)、或(IVk)的基团时：R7不是甲基；当R6是甲基时，每个R1和R2是H；并且当R3是H，Z1是‑OR7，并且每个R5和R6是氯时，R7不是甲基。