[发明专利]澳瑞他汀衍生物及其缀合物

摘要

本文公开了新的本文所述的式(I)化合物，以及所述肽在制备免疫缀合物(即，抗体药物缀合物)中的用途。本文还描述了免疫缀合物(即，抗体药物缀合物)，其包含与抗原结合部分例如抗体连接的所述新化合物；其中所述免疫缀合物可用于治疗细胞增殖性病症。本发明还提供包含这些免疫缀合物的药物组合物、包含所述免疫缀合物以及治疗共活性剂的组合物和使用这些免疫缀合物和组合物治疗细胞增殖病症的方法。

主权项

具有式(I)结构的化合物或其立体异构体，其中，R1是–N＝CR4R5、–N＝R19、–N＝CR5R20、–N＝CR5NR12(CH2)mN(R12)C(O)OR12、‑N＝CR5NR12(CH2)mN(R12)2、‑NHC(＝NR6)R4、‑NHC(＝O)R4、‑NHC(＝O)R20、–NHR8、‑NHLR11、‑NHR21、–N＝CR5R10、–N＝R22、–N＝CR5R23或‑NHC(＝O)R23；R2是‑C1‑C6烷基；R3是R4是‑N(R6)2或‑NR6R7；R5是N(R6)2；R6各自独立地选自H和‑C1‑C6烷基；R7是‑(CH2)mN(R12)2、‑(CH2)mN(R12)C(＝O)OR12或未取代的C3‑C8环烷基；或R7是C3‑C8环烷基，其被1‑3个独立地选自以下的取代基取代：C1‑C6烷基、氧代、‑C(＝O)R18、‑(CH2)mOH、‑C(＝O)(CH2)mOH、‑C(＝O)((CH2)mO)nR12、‑((CH2)mO)nR12或任选被1‑5个羟基取代的C1‑C6烷基；R8是未取代的C‑连接的包含1‑2个N杂原子的5‑6元杂芳基；或R8是C‑连接的包含1‑2个N杂原子的5‑6元杂芳基，其被1‑3个独立地选自以下的取代基取代：C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、卤素、C1‑C6烷氧基、‑OH、‑CN、‑NO2、‑C(＝O)OR6、‑C(＝O)N(R6)2、‑C(＝O)NR6(CH2)mN(R6)C(O)OR6和‑C(＝O)NR6(CH2)mN(R6)2；R9是‑OH、C1‑C6烷氧基、‑NHS(O)2(CH2)mN3、‑NHS(O)2(CH2)mNH2、‑N(R12)2、‑R16、‑NR12(CH2)mN(R12)2、‑NR12(CH2)mR16、‑LR11、‑NHS(O)2R18、‑NHS(＝O)2LR11、R10是LR11或R11是‑NR12C(＝O)CH＝CH2、‑N3、SH、‑SSR17、‑S(＝O)2(CH＝CH2)、‑(CH2)2S(＝O)2(CH＝CH2)、‑NR12S(＝O)2(CH＝CH2)、‑NR12C(＝O)CH2R13、‑NR12C(＝O)CH2Br、‑NR12C(＝O)CH2I、‑NHC(＝O)CH2Br、‑NHC(＝O)CH2I、‑ONH2、‑C(O)NHNH2、‑CO2H、‑NH2、‑NCO、‑NCS、R12各自独立地选自H和C1‑C6烷基；R13是–S(CH2)nCHR14NHC(＝O)R12或R14是R12或–C(＝O)OR12；R15是四唑基、‑CN、‑C(＝O)OR12、‑LR11或–X4LR11；R16是N‑连接的包含独立地选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的1‑2个杂原子的4‑8元杂环烷基，其是未取代的或被‑LR11取代；R17是2‑吡啶基或4‑吡啶基；R18各自独立地选自C1‑C6烷基、被叠氮基取代的C1‑C6烷基和被1‑5个羟基取代的C1‑C6烷基；R19是未取代的C‑连接的包含独立地选自N和O的1‑2个杂原子的5‑6元杂环烷基；或R19是C‑连接的包含独立地选自N和O的1‑2个杂原子的5‑6元杂环烷基，其被1‑3个独立地选自以下的取代基取代：C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、卤素和C1‑C6烷氧基；R20是未取代的N‑连接的包含独立地选自N、O和S的1‑2个杂原子的5‑6元杂环烷基；或R20是N‑连接的包含独立地选自N、O和S的1‑2个杂原子的5‑6元杂环烷基，其被1‑2个独立地选自以下的取代基取代：C1‑C6烷基、‑C(＝O)OR12、‑C(＝O)(CH2)mN3、C1‑C6卤代烷基、卤素、氧代、‑OH和C1‑C6烷氧基；R21是C‑连接的包含1‑2个N杂原子的5‑6元杂芳基，其被LR11和0‑2个独立地选自以下的取代基取代：C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、卤素、‑CN、NO2、‑C(＝O)OR6、‑C(＝O)N(R6)2和C1‑C6烷氧基；R22是C‑连接的包含独立地选自N、O和S的1‑2个杂原子的5‑6元杂环烷基，其被LR11和0‑2个独立地选自以下的取代基取代：C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、卤素和C1‑C6烷氧基；R23是N‑连接的包含独立地选自N和O的1‑2个杂原子的5‑6元杂环烷基，其被LR11和0‑2个独立地选自以下的取代基取代：C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、卤素和C1‑C6烷氧基；L各自独立地选自‑L1L2L3L4L5L6‑、‑L6L5L4L3L2L1‑、‑L1L2L3L4L5‑、‑L5L4L3L2L1‑、‑L1L2L3L4‑、‑L4L3L2L1‑、‑L1L2L3‑、‑L3L2L1‑、‑L1L2‑、‑L2L1‑和‑L1，其中L1是选自：‑(CH2)m‑、‑C(＝O)(CH2)m‑、‑NR12C(＝O)(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR12C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR12C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2(CH2)mX3(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2(CH2)mNR12((CH2)mO)n(CH2)m‑、‑C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)mNR12((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m‑、‑(CH2)mS(＝O)2((CH2)mO)n(CH2)m‑、‑C(＝O)(CH2)mNR12(CH2)m‑、‑C(＝O)NR12(CH2)m‑、‑C(＝O)NR12(CH2)mX3(CH2)m‑、‑C(＝O)NR12(CH2)mNR12C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m‑、‑C(＝O)X1C(＝O)NR12(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑C(＝O)X1C(＝O)NR12(CH2)mX3(CH2)m‑、‑C(＝O)NR12(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑C(＝O)NR12(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)‑、‑C(＝O)(CH2)mNR12(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)‑、‑(CH2)mX3(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mX3‑、‑X3(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)m‑、‑(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mO)n(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)m(O(CH2)m)n‑、‑((C(R12)2)mOC(＝O)NR12(CH2)mO(CH2)m‑、‑(CH2)m(O(CH2)m)nNR12C(＝O)O(C(R12)2)m‑、‑(CH2)m(O(CH2)m)nC(＝O)‑、‑(CH2)m(O(CH2)m)nS(＝O)2(CH2)m‑、‑(CH2)mNR12(CH2)mC(＝O)‑、‑(CH2)mO(CH2)mNR12C(＝O)O((C(R12)2)m‑、‑(CH2)mNR12C(＝O)‑、‑(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)NR12(CH2)mNR12C(＝O)‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mNR12C(＝O)X1‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mNR12C(＝O)‑、‑((CH2)mO)n(CH2)m‑、‑(CH2)m(O(CH2)m)n‑、‑(CH2)m(O(CH2)m)nX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3((CH2)mO)n(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)mC(＝O)‑、‑C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mO)n(CH2)mX3‑、‑X3(CH2)m(O(CH2)m)nNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)m(O(CH2)m)nNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)m(O(CH2)m)nC(＝O)‑、‑C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mC(＝O)‑、‑C(＝O)(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)m(O(CH2)m)nC(＝O)‑、‑C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)m‑、‑(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑C(＝O)NR12(CH2)mNR12C(＝O)‑、‑(CH2)mS(CH2)m‑、‑NR12C(＝O)(CH2)m‑、‑NR12C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)mC(＝O)NR12‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12‑、‑(CH2)mNR12(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3‑、‑X3(CH2)m‑、‑((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)m(O(CH2)m)n‑、‑NR12(CH2)m‑、‑NR12C(R12)2(CH2)m‑、‑(CH2)mC(R12)2NR12‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mNR12‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mNR12C(＝O)NR12‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mNR12C(＝O)‑、‑(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)‑、‑NR12(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑NR12C(R12)2(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mC(R12)2NR12‑、‑NR12(CH2)mX3(CH2)m‑、‑NR12C(R12)2(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)mC(R12)2NR12‑、‑NR12C(R12)2(CH2)mOC(＝O)NR12(CH2)m‑、‑(CH2)mNR12C(＝O)O(CH2)mC(R12)2NR12‑、‑NR12C(R12)2(CH2)mOC(＝O)NR12(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)mNR12C(＝O)O(CH2)mC(R12)2NR12‑、‑NR12C(R12)2(CH2)mOC(＝O)NR12((CH2)mO)n(CH2)m‑、‑(CH2)m(O(CH2)m)nNR12C(＝O)O(CH2)mC(R12)2NR12‑、‑NR12C(R12)2(CH2)mOC(＝O)NR12((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)m(O(CH2)m)nNR12C(＝O)O(CH2)mC(R12)2NR12‑、‑(CH2)mX3(CH2)mNR12‑、‑NR12((CH2)mO)n(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)m(O(CH2)m)nNR12‑、‑(CH2)mNR12‑、‑NR12((CH2)mO)n(CH2)m‑、‑NR12((CH2)mO)n(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)m(O(CH2)m)nNR12‑、‑(CH2)m(O(CH2)m)nNR12‑、‑(C(R12)2)m‑、‑(CH2CH2O)n‑、‑(OCH2CH2)n‑、‑(CH2)mO(CH2)m‑、‑S(＝O)2(CH2)m‑、‑(CH2)mS(＝O)2‑、‑S(＝O)2(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mS(＝O)2‑、‑S(＝O)2(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)mS(＝O)2‑、‑(CH2)mX2X1C(＝O)‑、‑C(＝O)X1X2(CH2)m‑、‑(CH2)m(O(CH2)m)nC(＝O)X2X1C(＝O)‑、‑C(＝O)X1X2C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m‑、‑(CH2)m(O(CH2)m)nX2X1C(＝O)‑、‑(CH2)mX3(CH2)mX2X1C(＝O)‑、‑C(＝O)X1X2(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)m(O(CH2)m)nX2X1C(＝O)‑、‑(CH2)mX3(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mNR12C(＝O)‑、‑(CH2)mX3(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mC(＝O)‑、‑C(＝O)(CH2)mNR12C(＝O(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)m(O(CH2)m)nC(＝O)‑、‑C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mNR12C(＝O)X1X2C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)X2X1C(＝O)NR12(CH2)m‑、‑X4X1X2C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)X2X1X4‑、‑X1C(＝O)(CH2)mNR12C(＝O)(CH2)m‑、‑(CH2)mC(＝O)NR12(CH2)mC(＝O)X1‑、‑C(＝O)CHRaaNR12‑、‑NR12CHRaaC(＝O)‑、‑C(＝O)NR12‑、‑C(＝O)O‑、‑S‑、‑SCH2(C＝O)NR12‑、‑NR12C(＝O)CH2S‑、‑S(＝O)2CH2CH2S‑、‑SCH2CH2S(＝O)2‑、‑(CH2)2S(＝O)2CH2CH2S‑、‑SCH2CH2S(＝O)2CH2CH2‑、‑NR12C(＝S)‑、‑(CH2)mX3(O(CH2)m)nC(＝O)‑、‑C(＝O)((CH2)mO)nX3(CH2)m‑、‑(CH2)mNR12C(＝O)((CH2)mO)n(CH2)m‑、‑(CH2)m(O(CH2)m)nC(＝O)NR12(CH2)m‑、‑(CH2)mNR12C(＝O)NR12(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)mNR12C(＝O)‑、‑C(＝O)NR12(CH2)mX3(CH2)m‑、‑NR12S(＝O)2(CH2)mX3(CH2)m‑、‑(CH2)mX3(CH2)mS(＝O)2NR12‑、R24是H或Me；R25各自独立地选自H或C1‑4烷基；R26是Raa是H或选自以下的氨基酸的侧链：丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、苯基甘氨酸和叔丁基甘氨酸；R30是H、‑CH3或苯基；R32各自独立地选自H、C1‑4烷基、苯基、嘧啶和吡啶；R33独立地选自R34独立地选自H、C1‑4烷基和C1‑6卤代烷基。X1是自消化间隔物，选自X2是二肽，选自X3是且X4是L2、L3、L4、L5和L6各自独立地选自键和L1；m各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；n各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18，或其互变异构体、水合物或可药用盐。