[发明专利]固体制剂及其稳定化方法

摘要

本发明涉及含有某种苯并硫杂(二)氮杂衍生物的固体制剂中的该衍生物的稳定化。本发明是含有(A)所述苯并硫杂(二)氮杂衍生物以及(B)特定的增塑剂的固体制剂，将所述(A)成分和所述(B)成分隔离；或者当未将所述(A)成分和所述(B)成分隔离时，以固体制剂的总重量为基准使所述(B)成分的含量为0.9重量％以下，或者使所述固体制剂为具备至少1个核和包围所述核的至少一部分的至少1个被覆层或胶囊层的形态，在所述核中配合所述(A)成分，在所述被覆层或胶囊层中配合所述(B)成分，以所述被覆层或胶囊层的总重量为基准使所述被覆层或胶囊层中的所述(B)成分的含量为45重量％以下。

主权项

一种固体制剂，其特征在于，含有：(A)以下的式(I)或(I’)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或这样的盐的溶剂化物，以及(B)选自聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、环氧丙烷与环氧乙烷的共聚物、三醋精、柠檬酸三乙酯和它们的混合物中的至少1种；所述(A)成分与所述(B)成分被隔离；或者当所述(A)成分与所述(B)成分未被隔离时，所述(B)成分的含量以所述固体制剂的总重量为基准为0.9重量％以下，或所述固体制剂具备至少1个核和包围所述核的至少一部分的至少1个被覆层或胶囊层，所述核含有所述(A)成分，所述被覆层或胶囊层中含有所述(B)成分，所述被覆层或胶囊层中的所述(B)成分的含量以所述被覆层或胶囊层的总重量为基准为45重量％以下；式(I)和(I’)中，Rv和Rw独立地选自氢或C1－6烷基；R1和R2独立地选自C1－6烷基；Rx和Ry独立地选自氢或C1－6烷基，或者Rx和Ry的一方为氢或C1－6烷基，而另一方为羟基或C1－6烷氧基；Rz选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1－6烷基、C2－6烯基、C2－6炔基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰基、C1－6烷酰氧基、N－(C1－6烷基)氨基、N,N－(C1－6烷基)2氨基、C1－6烷酰基氨基、N－(C1－6烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－6烷基)2氨基甲酰基、a为0至2的C1－6烷基S(O)a、C1－6烷氧基羰基、C1－6烷氧基羰基氨基、脲基、N’－(C1－6烷基)脲基、N－(C1－6烷基)脲基、N’,N’－(C1－6烷基)2脲基、N’－(C1－6烷基)－N－(C1－6烷基)脲基、N’,N’－(C1－6烷基)2－N－(C1－6烷基)脲基、N－(C1－6烷基)氨磺酰基和N,N－(C1－6烷基)2氨磺酰基；v为0－5；R4和R5的一方为以下的式(IA)的基团；R3和R6以及R4和R5的另一方独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷酰基、C1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷酰基氨基、N－(C1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－4烷基)2氨基甲酰基、a为0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨磺酰基和N,N－(C1－4烷基)2氨磺酰基；在此，R3和R6以及R4和R5的另一方可以在碳上根据需要被一个或更多的R16取代；D为－O－、－N(Ra)－、－S(O)b－或－CH(Ra)－；在此，Ra为氢或C1－6烷基，而b为0－2；环A为芳基或杂芳基；在此，环A根据需要被选自R17中的一个或更多的取代基取代；R7为氢、C1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R7根据需要被选自R18中的一个或更多的取代基取代；R8为氢或C1－4烷基；R9为氢或C1－4烷基；R10为氢、C1－4烷基、碳环基或杂环基；在此，R10根据需要被选自R19中的一个或更多的取代基取代；R11为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、Rc和Rd独立地选自C1－6烷基的－P(O)(ORc)(ORd)、－P(O)(OH)(ORc)、－P(O)(OH)(Rd)或－P(O)(ORc)(Rd)；或者R11为以下的式(IB)的基团，式(IB)中，X为－N(Rq)－、－N(Rq)C(O)－、－O－或－S(O)a－；在此，a为0－2，而Rq为氢或C1－4烷基；R12为氢或C1－4烷基；R13和R14独立地选自氢、C1－4烷基、碳环基、杂环基或R23；在此，所述C1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R20中的一个或更多的取代基取代；R15为羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、Re和Rf独立地选自C1－6烷基的－P(O)(ORe)(ORf)、－P(O)(OH)(ORe)、－P(O)(OH)(Re)或－P(O)(ORe)(Rf)；或者R15为以下的式(IC)的基团，式(IC)中，R24选自氢或C1－4烷基；R25选自氢、C1－4烷基、碳环基、杂环基或R27；在此，所述C1－4烷基、碳环基或杂环基可以独立地根据需要被选自R28中的一个或更多的取代基取代；R26选自羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、四唑基、－P(O)(ORg)(ORh)、－P(O)(OH)(ORg)、－P(O)(OH)(Rg)或－P(O)(ORg)(Rh)，在此，Rg和Rh独立地选自C1－6烷基；p为1－3；在此，R13的意义可以相同，或者也可以不同；q为0－1；r为0－3；在此，R14的意义可以相同，或者也可以不同；m为0－2；在此，R10的意义可以相同，或者也可以不同；n为1－3；在此，R7的意义可以相同，或者也可以不同；z为0－3；在此，R25的意义可以相同，或者也可以不同；R16、R17和R18独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷酰基、C1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷酰基氨基、N－(C1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－4烷基)2氨基甲酰基、a为0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨磺酰基和N,N－(C1－4烷基)2氨磺酰基；在此，R16、R17和R18可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R21取代；R19、R20、R23、R27和R28独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1－4烷基、C2－4烯基、C2－4炔基、C1－4烷氧基、C1－4烷酰基、C1－4烷酰氧基、N－(C1－4烷基)氨基、N,N－(C1－4烷基)2氨基、C1－4烷酰基氨基、N－(C1－4烷基)氨基甲酰基、N,N－(C1－4烷基)2氨基甲酰基、a为0至2的C1－4烷基S(O)a、C1－4烷氧基羰基、N－(C1－4烷基)氨磺酰基、N,N－(C1－4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、－P(O)(ORa)(ORb)、－P(O)(OH)(ORa)、－P(O)(OH)(Ra)或－P(O)(ORa)(Rb)，在此，Ra和Rb独立地选自C1－6烷基；在此，R19、R20、R23、R27和R28可以独立地根据需要在碳上被一个或更多的R22取代；R21和R22独立地选自卤代基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N－甲基氨基甲酰基、N,N－二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N－甲基氨磺酰基和N,N－二甲基氨磺酰基。