[发明专利]GLP-1受体调节剂

摘要

提供调节胰高血糖素样肽1(GLP‑1)受体的化合物，以及它们的合成方法，和它们的治疗应用和/或预防性应用的方法。此类化合物可以本身，或与诸如GLP‑1(7‑36)、GLP‑1(9‑36)的肠促胰岛素肽和胃泌酸调节素一起，或与基于肽(如艾塞那肽和利拉鲁肽)的疗法一起用作GLP‑1受体的调节剂或增效剂，并且具有以下通用结构(其中，表示所述化合物的R型和S型之一或两者)：其中A、B、C、R1、R2、R3、R4、R5、n、p和q如本文所定义。

主权项

具有式I‑R或式I‑S的结构的化合物或者其药物可接受的异构体、对映异构体、外消旋物、盐、酯、前药、水合物或溶剂化物：其中A为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自可以被一个或多个R4任选取代；B为苯基或杂环；C为非芳香碳环基或非芳香碳环基烷基：各个R1独立地为H或C1‑4烷基；R2为‑OH、‑O‑R8、‑N(R1)‑SO2‑R7、‑NR41R42、‑N(R1)‑(CRaRb)m‑COOR8、‑N(R1)‑(CRaRb)m‑CO‑N(R1)(R40)、‑N(R1)‑(CRaRb)m‑N(R1)C(O)O(R8)、‑N(R1)‑(CRaRb)m‑N(R1)(R40)、‑N(R1)‑(CRaRb)m‑CO‑N(R1)‑杂环基或‑N(R1)‑(CRaRb)m‑杂环基，所述杂环基可以被R7任选(单或多)取代；各个R3和R4独立地为H、卤素、烷基、被R31(单或多)取代的烷基、烃氧基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烃氧基、全卤代烃氧基、芳基、杂环基、‑OH、‑OR7、‑CN、‑NO2、‑NR1R7、‑C(O)R7、‑(O)NR1R7、‑NR1C(O)R7、‑SR7、‑S(O)R7、‑S(O)2R7、‑OS(O)2R7、‑(O)2NR1R7、‑NR1S(O)2R7、‑(CRaRb)mNR1R7、‑(CRaRb)mO(CRaRb)mR7、‑(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7或‑(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8；或在同一碳原子上的任意两个R3或R4基团一起形成氧代；R5为R7、‑(CRaRb)m‑(CRaRb)m‑R7或‑(‑L3‑(CRaRb)r‑L3‑R7，其中任意两个相邻的‑(CRaRb)m或(CRaRb)r基团的碳原子可以一起形成双键(‑(C(Ra)＝(C(Ra)‑)或三键(‑C≡C‑)；R6为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烃基，其中任一个可以被R7或‑(CRaRb)m‑L2‑(CRaRb)m‑R7任选(单或多)取代；各个R7独立地为R10；选自环烃基、芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基的环部分，其中此类环部分被R10任选(单或多)取代；或当碳原子具有两个R7基团时，这两个R7基团一起形成氧代或硫代，或者一起形成选自环烃基、芳基、杂环基或杂环基烃基的环部分，其中此类环部分被R10任选地单取代或多取代；各个R8独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、‑(CRaRb)m‑L2‑(CRaRb)m‑R1或‑(‑L3‑(CRaRb)r‑)s‑L3‑R1；各个R10独立地为H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烃氧基、全卤代烷基、全卤代烃氧基、‑(CRaRb)mOH、‑(CRaRb)mOR8、‑(CRaRb)mCN、‑(CRaRb)mNH(C＝NH)NH2、‑(CRaRb)mNR1R8、‑(CRaRb)mO(CRaRb)mR8、‑(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8、‑(CRaRb)mC(O)R8、‑(CRaRb)mC(O)OR8、‑(CRaRb)mC(O)NR1R8、‑(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8、‑(CRaRb)mNR1C(O)R8、‑(CRaRb)mC(O)NR1S(O)2R8、‑(CRaRb)mSR8、‑(CRaRb)mS(O)R8、‑(CRaRb)mS(O)2R8、‑(CRaRb)mS(O)2NR1R8或‑(CRaRb)mNR1S(O)2R8；各个R31独立地为H、卤素、羟基、‑NR41R42或烃氧基；各个R40独立地为H、R7、可以被R7任选(单或多)取代的烷基，或R40和R1与它们连接的N原子一起形成可以被R7任选(单或多)取代的3元至7元杂环基；各个R41和R42独立地为R40、‑(CHR40)n‑C(O)O‑R40、‑(CHR40)n‑C(O)‑R40、‑(CH2)n‑N(R1)(R7)、芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的任何一个可以被R7任选(单或多)取代；或者任意两个R41和R42与它们连接的N原子一起形成可以被R7任选(单或多)取代的3元至7元杂环基；各个Ra和Rb独立地为H、卤素、烷基、烃氧基、芳基、芳烃基、杂环基、杂环基烃基(所述烷基、烃氧基、芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基中的任何一个可以被R7、‑(CHR40)mC(O)OR40、‑(CHR40)mOR40、‑(CHR40)mSR40、‑(CHR40)mNR41R42、‑(CHR40)mC(O)NR41R42、‑(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mNR41R42、‑(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42、‑(CHR40)mC(O)N(R1)‑(CHR40)mC(O)OR40或‑(CHR40)m‑S‑S‑R40任选(单或多)取代)；或者任意两个Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成被R7任选(单或多)取代的环烃基或杂环基；或者R1和Ra或Rb中的任一个以及与它们所连接的原子一起形成被R7任选(单或多)取代的杂环基；从式I‑R或式I‑S的结构的近端至远端，L2独立地为不存在、‑O‑、‑OC(O)‑、‑NR1‑、‑C(O)NR1‑、‑N(R1)‑C(O)‑、‑S(O2)‑、‑S(O)‑、‑S‑、‑C(O)‑或‑S(O2)‑N(R1)‑；各个L3独立地为不存在、‑O‑或‑N(R1)‑；各个m独立地为0、1、2、3、4、5或6；各个n独立地为0或1或2；p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；各个r独立地为2、3或4；以及各个s独立地为1、2、3或4。