[发明专利]吡咯并苯并二氮杂卓及其缀合物

摘要

一种缀合物，其包含从连接两个PBD单元的系链连接的PBD二聚体，其中所述接头具有式(A1)：(式(A1))其中R^N1选自H和C_1‑4烷基；L是连接至细胞结合剂的接头；CBA是所述细胞结合剂；n为在0至48范围内选择的整数；Q是：(式(Q))，其中Q^X是使得Q是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基。

主权项

1.一种具有式(A)的缀合物：其中：D代表基团D1或D2：虚线指示C2与C3之间任选存在双键；当C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：(ia)C5‑10芳基，其任选地被选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1‑7烷基、C3‑7杂环基以及双‑氧基‑C1‑3亚烷基；(ib)C1‑5饱和的脂族烷基；(ic)C3‑6饱和的环烷基；(id)其中R³¹、R³²和R³³中的每一个独立地选自H、C_1‑3饱和的烷基、C_2‑3烯基、C_2‑3炔基以及环丙基，其中R²基团中碳原子的总数目不超过5；(ie)其中R^35a和R^35b中的一个是H并且另一个选自：苯基，其中苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基团取代；以及(if)其中R³⁴选自：H；C_1‑3饱和的烷基；C_2‑3烯基；C_2‑3炔基；环丙基；苯基，其中苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基团取代；(ig)卤素；当C2与C3之间存在单键时，R²是其中R^36a和R^36b独立地选自H、F、C_1‑4饱和的烷基、C_2‑3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自C_1‑4烷基酰胺基和C_1‑4烷基酯的基团取代；或者，当R^16a和R^16b中的一个是H时，另一个选自腈和C_1‑4烷基酯；Z是N或CH；D’代表基团D’1或D'2：其中虚线指示C2’与C3’之间任选存在双键；R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn以及卤素；R7独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn以及卤素；Y具有式A1：RN1选自H和C1‑4烷基；L是连接至细胞结合剂的接头；CBA是所述细胞结合剂；n为在0至48范围内选择的整数；Q是：其中Q^X是使得Q是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；而且(a)R10是H，并且R11是OH、ORA，其中RA是C1‑4烷基；或者(b)R10和R11在它们所键合至的氮原子与碳原子之间形成氮‑碳双键；或者(c)R10是H并且R11是OSOzM，其中z是2或3，并且M是单价的药学上可接受的阳离子；R和R’各自独立地选自任选地取代的C1‑12烷基、C3‑20杂环基和C5‑20芳基，并且任选地就基团NRR’而言，R和R’与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4、5、6或7元杂环；其中R16、R17、R19、R20、R21以及R22分别如针对R6、R7、R9、R10、R11以及R2所定义的；其中T和T’独立地选自单键或C1‑9亚烷基，其中链可插入有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S、N(H)和NMe，前提条件是在X与X'之间的最短原子链中的原子数为3至12个原子；并且X和X’独立地选自O、S和N(H)。