[发明专利]葡萄糖转运抑制剂

摘要

本发明涉及选择性抑制葡萄糖转运体1(GLUT1)的式(I)的化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和联用药、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及制备所述化合物使用的中间体化合物。

主权项

通式(I)的化合物∶其中∶R1代表氢原子；R2代表C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、氰基‑、‑C(=O)O‑R10或‑C(=O)N(R10a)R10b基团；R3代表选自下列的基团∶苯基‑、杂芳基‑、C5‑C6‑环烷基‑和5至6元杂环烷基‑；其中，所述5至6元杂环烷基‑任选是苯并稠合的；其中，所述苯基‑、杂芳基‑、C5‑C6‑环烷基‑和5至6元杂环烷基‑任选被相同或不同的‑(L2)p‑R7取代一或多次；且其中，两个‑(L2)p‑R7基团，如果彼此存在于芳基‑或杂芳基‑上的邻位，任选形成选自下列的桥∶*‑C3‑C5‑亚烷基‑*、*‑O(CH2)2O‑*、*‑O(CH2)O‑*、*‑O(CF2)O‑*、*‑CH2C(R10a)(R10b)O‑*、*‑C(=O)N(R10a)CH2‑*、*‑N(R10a)C(=O)CH2O‑*、*‑NHC(=O)NH‑*；其中，每个*代表与所述芳基‑或杂芳基‑的连接点；R4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基‑、羟基‑、C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑、C3‑C7‑环烷基‑、4至7元杂环烷基‑、‑C(=O)N(R10a)R10b、‑N(R10a)R10b；R4b代表氢原子或选自下列的基团∶C1‑C3‑烷氧基‑、C1‑C3‑烷基‑、氰基‑；或R4a和R4b一起形成‑C3‑C5‑亚烷基‑；R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶氰基‑、‑NO2、C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C3‑烷氧基‑、苯基‑、杂芳基‑、‑C(=O)R10、‑C(=O)N(H)R10、‑C(=O)N(R10a)R10b、‑C(=O)O‑R10、‑N(R10a)R10b、‑N(H)C(=O)R10、‑N(R10a)C(=O)R10b、‑N(H)C(=O)N(R10a)R10b、‑N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、‑N(R10a)C(=O)C(=O)N(R10b)R10c、‑N(H)C(=O)OR10、‑N(R10a)C(=O)OR10b、‑N(H)S(=O)2R10、‑N(R10a)S(=O)2R10b、‑OR10、‑O(C=O)R10、‑O(C=O)N(R10a)R10b、‑O(C=O)OR10、‑SR10、‑S(=O)R10、‑S(=O)2R10、‑S(=O)2N(H)R10、‑S(=O)2N(R10a)R10b或‑S(=O)(=NR10a)R10b，所述苯基‑或杂芳基‑任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次∶卤素‑、氰基‑、C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑；R6代表氢原子或选自下列的基团∶C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑(L2)‑、羟基‑C1‑C3‑烷基‑、芳基‑(L2)‑、杂芳基‑(L2)‑；R7代表选自下列的基团∶ 氧代、C1‑C3‑烷基‑、C3‑C7‑环烷基‑、4至7元杂环烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C3‑烷氧基‑、‑OH、‑CN、卤素‑、‑C(=O)R8、‑C(=O)‑O‑R8、‑C(=O)N(R8a)R8b、‑S(=O)2R8、‑S(=O)(=N)R11、苯基‑、5至6元杂芳基‑；R8代表氢原子或C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、氰基‑C1‑C4‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑C1‑C3‑烷基‑、C3‑C7‑环烷基‑、苯基‑、5至6元杂芳基‑或苄基‑；R8a、R8b彼此独立地代表氢原子或C1‑C10‑烷基‑、C3‑C7‑环烷基‑、(C3‑C7‑环烷基)‑(L3)‑、C3‑C6‑烯基‑、C3‑C6‑炔基‑、4至10元杂环烷基‑、(4至10元杂环烷基)‑(L3)‑、苯基‑、杂芳基‑、苯基‑(L3)‑、(苯基)‑O‑(L3)‑、杂芳基‑(L3)‑或(芳基)‑(4至10元杂环烷基)‑；所述C1‑C10‑烷基‑、C3‑C7‑环烷基‑、(C3‑C7‑环烷基)‑(L3)‑、C3‑C6‑烯基‑、C3‑C6‑炔基‑、4至10元杂环烷基‑、(4至10元杂环烷基)‑(L3)‑、苯基‑、杂芳基‑、苯基‑(L3)‑、(苯基)‑O‑(L3)‑、杂芳基‑(L3)‑、和(芳基)‑(4至10元杂环烷基)‑任选被相同或不同的R9取代一或多次；或R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基‑，所述4至10元杂环烷基‑任选被相同或不同的R9取代一或多次；R9代表卤素原子或氧代、C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、羟基‑C1‑C3‑烷基‑、‑CN、‑C(=O)R10、‑C(=O)N(H)R10、‑C(=O)N(R10a)R10b、‑C(=O)O‑R10、‑N(R10a)R10b、‑NO2、‑N(H)C(=O)R10、‑N(R10a)C(=O)R10b、‑N(H)C(=O)N(R10a)R10b、‑N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、‑N(H)C(=O)OR10、‑N(R10a)C(=O)OR10b、‑N(H)S(=O)2R10、‑N(R10a)S(=O)2R10b、‑OR10、‑O(C=O)R10、‑O(C=O)N(R10a)R10b、‑O(C=O)OR10、‑SR10、‑S(=O)R10、‑S(=O)2R10、‑S(=O)2N(H)R10、‑S(=O)2N(R10a)R10b、‑S(=O)(=NR10a)R10b或四唑基‑；或彼此存在于苯基‑或杂芳基‑环上的邻位的两个R9基团形成选自下列的桥∶*‑C3‑C5‑亚烷基‑*、*‑O(CH2)2O‑*、*‑O(CH2)O‑*、*‑O(CF2)O‑*、*‑CH2C(R10a)(R10b)O‑*、*‑C(=O)N(R10a)CH2‑*、*‑N(R10a)C(=O)CH2O‑*、*‑NHC(=O)NH‑*；其中，每个*代表与所述苯基‑或杂芳基‑环的连接点；R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、羟基‑C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑C1‑C3‑烷基‑、C3‑C7‑环烷基‑；R11代表氢原子或氰基‑、C1‑C3‑烷基‑、‑C(=O)R10、‑C(=O)N(H)R10、‑C(=O)N(R10a)R10b或‑C(=O)O‑R10基团；L1代表选自下列的基团∶‑C1‑C4‑亚烷基‑、‑CH2‑CH=CH‑、‑C(苯基)(H)‑、‑CH2‑CH2‑O‑；L2代表选自下列的基团∶‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑；L3代表‑C1‑C6‑亚烷基‑；p是0或1的整数；或其互变异构体、立体异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。