[发明专利]作为突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的吡啶-2(1H)-酮喹啉酮衍生物

摘要

本发明涉及可用于治疗细胞增殖病症和癌症的具有新生变形活性的突变型异柠檬酸脱氢酶(mt‑IDH)蛋白的抑制剂，其具有式：(I)，其中A、U、W1、W2、W3、R1‑R6及R9如本文所述。

主权项

一种式I化合物：或其药用盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体或互变异构体，其中：每个W1和W2独立地为CH、CF或N；W3独立地为CR2或N；U为N或CR6；A选自由以下组成的组：H、D、卤素、CN、‑CHO、‑COOH、‑COOR、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR、R'S(O)2‑、‑O(CH2)nC(O)R'、R'S(O)‑、杂芳基、‑SOMe、‑SO2Me、其中X和Y在每次出现时独立地为C、N、NR'、S和O，前提是含有X和Y的环不能具有超过4个N或NH原子或超过一个S或O原子，且其中所述S和O不相邻；R和R'在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、OH、CN、‑CH2CN、卤素、‑NR7R8、CHCF2、CF3、C1‑C6烷基、R7S(O)2‑、C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C8环烷基、C3‑C8环烷基烷基、3‑至8‑元杂环基、芳基和杂芳基，其中每个R任选地经选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：OH、卤素、C1‑C6烷氧基、NH2、R7S(O)2‑、CN、C3‑C8环烷基、3‑至8‑元杂环基、芳基、杂芳基和R7S(O)‑；R1独立地为OH、CN、卤素、CHCF2、CF3、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C8环烷基、3‑至8‑元杂环基、芳基或杂芳基，其中每个C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C8环烷基、3‑至8‑元杂环基、芳基或杂芳基任选地经选自由以下组成的组的取代基取代一次或多次：卤素、OH、NH2、CN、C1‑C6烷基和C1‑C6烷氧基；每个R2独立地为H、OH、CN、卤素、CF3、CHF2、苯甲基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、NH2、‑O(CH2)nR'、‑O(CH2)nC(O)NHR'、‑O(CH2)nC(O)R'、NHR7、‑N(R7)(R8)、NHC(O)R7、NHS(O)R7、NHS(O)2R7、NHC(O)OR7、NHC(O)NHR7、‑S(O)2NHR7、NHC(O)N(R8)R7、OCH2R7、CHRR'或OCHR'R7，其中C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基任选地经选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C8环烷基、经一个或多个卤素取代的C3‑C8环烷基、3‑至8‑元杂环基、芳基、‑杂芳基‑C(O)NH2和杂芳基；或R1和R2可合并以形成C4‑C6环烷基或含有选自由N、O和S组成的组的至少一个原子的3‑至8‑元杂环基；R3为H、C1‑C6烷基或‑OH；R4和R5独立地为H、卤素、CH2OH、C1‑C3烷基或经卤素取代的C1‑C3烷基，或R4和R5当合并时可形成C3‑C6环烷基或C3‑C6杂环基；每个R6为H、卤素、C1‑C6烷基、经卤素取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、经一个或多个卤素取代的C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C8环烷基、3‑至8‑元杂环基、芳基或杂芳基；R7和R8独立地为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C8环烷基、3‑至8‑元杂环基、芳基和杂芳基；或当合并时R7和R8可形成3‑至8‑元杂环基或杂芳基环；R9独立地为H、D、CD3、CF3、C1‑C6烷基、C2‑6烯基、C3‑6炔基、C3‑C8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选地经氨基、OH、卤基或烷氧基取代；n为0、1或2；且r为0、1或2；前提是当A为H时，则R1不为C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基且R1和R2不能合并形成3‑至8‑元杂环基。