[发明专利]色氨酸双加氧酶(IDO1和TDO)的抑制剂和其在治疗中的用途

摘要

本申请描述了包含具有IDO1和/或TDO抑制活性的式I的3‑氨基异唑并吡啶化合物的药物组合物，其中W是CR1、N或N‑氧化物；X是CR2、N或N‑氧化物；Y是CR3、N或N‑氧化物；Z是CR4、N或N‑氧化物；且至少W、X、Y和Z之一是N或N‑氧化物；且R9和R10如所定义的。还描述了使用此类化合物治疗各种疾患例如癌症的方法。

主权项

药物组合物，其包含：式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：W是CR1、N或N‑氧化物；X是CR2、N或N‑氧化物；Y是CR3、N或N‑氧化物；Z是CR4、N或N‑氧化物；并且其中至少W、X、Y和Z之一是N或N‑氧化物；R1、R2、R3和R4各自独立地选自下列基团：H、卤代、R、‑OH、‑OR、‑OC(O)H、‑OC(O)R、‑OC(O)NH2、‑OC(O)NHR、‑OC(O)NRR、‑OP(O)(OH)2、‑OP(O)(OR)2、‑NO2、‑NH2、‑NHR、‑NRR、‑NHC(O)H、‑NHC(O)R、‑NRC(O)R、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NRR、‑NRC(O)NHR、‑SH、‑SR、‑S(O)H、‑S(O)R、‑SO2R、‑SO2NH2、‑SO2NHR、‑SO2NRR、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OCF3、‑OCHF2、‑CN、‑C≡CH、‑C≡CR、‑CH＝CHR、‑CH＝CRR、‑CR＝CHR、‑CR＝CRR、‑CO2H、‑CO2R、‑CHO、‑C(O)R、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR、‑C(O)NRR、‑CONHSO2H、‑CONHSO2R、‑CONRSO2R、环状C3‑C7烷基氨基、咪唑基、C1‑C6烷基哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；或R1和R2结合在一起，或R2和R3结合在一起，或R3和R4结合在一起能够形成饱和的或部分饱和的或完全不饱和的5‑或6‑元碳原子环，其任选包含1至3个选自O、N和S的杂原子，并且所述环任选独立地被1‑4个选自R的取代基取代；各R独立地选自下面的段落(a)和(b)中定义的任何基团：(a)任选取代的C1‑6烷基基团、任选取代的C2‑6烯基基团、任选取代的C2‑6炔基基团和任选取代的C3‑7环烷基基团；其中所述各烷基、烯基、炔基和环烷基基团的一个或多个任选取代基各自独立地选自下列基团：卤代、‑OH、‑OR5、‑OC(O)R5、‑OC(O)NH2、‑OC(O)NHR5、‑OC(O)NR5R5、‑OP(O)(OH)2、‑OP(O)(OR5)2、‑NO2、‑NH2、‑NHR5、‑NR5R5、‑N+(O‑)R5R5、‑NHC(O)H、‑NHC(O)R5、‑NR5C(O)R5、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NR5R5、‑NR5C(O)NHR5、‑SH、‑SR5、‑S(O)H、‑S(O)R5、‑SO2R5、‑SO2NH2、‑SO2NHR5、‑SO2NR5R5、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OCF3、‑OCHF2、‑CN、‑CO2H、‑CO2R5、‑CHO、‑C(O)R5、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR5、‑C(O)NR5R5、‑CONHSO2H、‑C(O)NHSO2R5、‑C(O)NR5SO2R5、环状C3‑C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；其中咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基各自任选被一个或多个下列基团取代：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、卤代、‑OH、‑OR7、‑OC(O)R7、‑OC(O)NH2‑OC(O)NHR7、‑OC(O)NR7R7、‑OP(O)(OH)2、‑OP(O)(OR7)2、‑NO2、‑NH2、‑NHR7、‑NR7R7、‑N+(O‑)R7R7、‑NHC(O)H、‑NHC(O)R7、‑NR7C(O)R7、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NR7R7、‑NR7C(O)NHR7、‑SH、‑SR7、‑S(O)H、‑S(O)R7、‑SO2R7、‑SO2NH2、‑SO2NHR7、‑SO2NR7R7、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OCF3、‑OCHF2、‑CN、‑CO2H、‑CO2R7、‑CHO、‑C(O)R7、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR7、‑C(O)NR7R7、‑CONHSO2H、‑C(O)NHSO2R7、‑C(O)NR7SO2R7、任选取代的芳基和具有至多12个碳原子且在其环系统中具有一个或多个各自独立选自O、N和S的杂原子的任选取代的杂芳基基团；并且其中所述各芳基和杂芳基基团的一个或多个任选取代基各自独立地选自下列基团：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或C3‑7环烷基、卤代、‑OH、‑OR8、‑OC(O)R8、‑OC(O)NH2、‑OC(O)NHR8、‑OC(O)NR8R8、‑OP(O)(OH)2、‑OP(O)(OR8)2、‑NO2、‑NH2、‑NHR8、‑NR8R8、‑N+(O)R8R8、‑NHC(O)H、‑NHC(O)R8、‑NR8C(O)R8、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NR8R8、‑NR8C(O)NHR8、‑SH、‑SR8、‑S(O)H、‑S(O)R8、‑SO2R8、‑SO2NH2、‑SO2NHR8、‑SO2NR8R8、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OCF3、‑OCHF2、‑CN、‑CO2H、‑CO2R8、‑CHO、‑C(O)R8、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR8、‑C(O)NR8R8、‑CONHSO2H、‑C(O)NHSO2R8和‑C(O)NR8SO2R8；其中各R5、R7和R8独立地选自C1‑6烷基基团、C2‑6烯基基团、C2‑6炔基基团和C3‑7环烷基基团；和(b)任选取代的芳基和具有至多12个碳原子且在其环系统中具有一个或多个各自独立选自O、N和S的杂原子的任选取代的杂芳基基团；且其中所述一个或多个任选的取代基各自独立地选自与对于R的在上面(a)中所定义的那些相同的任选取代基；R9和R10各自独立地选自下面段落(a)和(b)中所定义的任何基团：(a)H、任选取代的C1‑6烷基基团、任选取代的C2‑6烯基基团、任选取代的C2‑6炔基基团和任选取代的C3‑7环烷基基团；其中所述各烷基、烯基、炔基和环烷基的一个或多个任选取代基各自独立地选自下列基团：卤代、‑OH、‑OR11、‑OC(O)R11、‑OC(O)NH2、‑OC(O)NHR11、‑OC(O)NR11R11、‑OP(O)(OH)2、‑OP(O)(OR11)2、‑NO2、‑NH2、‑NHR11、‑NR11R11、‑N+(O)R11R11、‑NHC(O)H、‑NHC(O)R11、‑NR11C(O)R11、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NR11R11、‑NR11C(O)NHR11、‑SH、‑SR11、‑S(O)H、‑S(O)R11、‑SO2R11、‑SO2NH2、‑SO2NHR11、‑SO2NR11R11、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OCF3、‑OCHF2、‑CN、‑CO2H、‑CO2R11、‑CHO、‑C(O)R11、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR11、‑C(O)NR11R11、‑CONHSO2H、‑C(O)NHSO2R11、‑C(O)NR11SO2R11、环状C3‑C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；其中基团环状C3‑C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基各自任选被一个或多个下列基团取代：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、卤代、‑OH、‑OR13、‑OC(O)R13、‑OC(O)NH2、‑OC(O)NHR13、‑OC(O)NR13R13、‑OP(O)(OH)2、‑OP(O)(OR13)2、‑NO2、‑NH2、‑NHR13、‑NR13R13‑N+(O)R13R13、‑NHC(O)H、‑NHC(O)R13、‑NR13C(O)R13、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NR13R13、‑NR13C(O)NHR13、‑SH、‑SR13、‑S(O)H、‑S(O)R13、‑SO2R13、‑SO2NH2、‑SO2NHR13、‑SO2NR13R13、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OCF3、‑OCHF2、‑CN、‑CO2H、‑CO2R13、‑CHO、‑C(O)R13、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR13、‑C(O)NR13R13、‑CONHSO2H、‑C(O)NHSO2R13和‑C(O)NR13SO2R13；其中各R11和R13独立地选自C1‑6烷基基团、C2‑6烯基基团、C2‑6炔基基团和C3‑7环烷基基团；和(b)任选取代的芳基和具有至多12个碳原子且在其环系统中具有一个或多个各自独立选自O、N和S的杂原子的任选取代的杂芳基基团；且其中所述各芳基和杂芳基的一个或多个任选取代基各自独立地选自与对于R9和R10的在上面(a)中所定义的那些相同的任选取代基；或(c)R9和R10结合在一起能够形成部分饱和的或完全不饱和的5‑或6‑元碳原子环，其任选包含1至3个选自O、N和S的杂原子，并且所述环能够任选独立地被1‑5个取代基取代，所述取代基选自与对于R9和R10的在上面(a)中所定义的那些相同的任选取代基；和药学上可接受的载体。