[发明专利]取代的喹啉‑4‑甲酰胺及其用途

摘要

本申请涉及新的取代的喹啉‑4‑甲酰胺，其用作可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂；涉及其用途；涉及其制备方法；涉及其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途；以及涉及其用于制备治疗和/或预防疾病的药剂的用途，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。

主权项

式(I‑A)或(I‑B)的化合物及其N‑氧化物、盐、溶剂合物、N‑氧化物的盐、N‑氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物其中A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表(C4‑C6)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、吡啶基或苯基，其中(C4‑C6)‑烷基可被氟最高达六取代，其中(C3‑C7)‑环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1‑C4)‑烷基，其中吡啶基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基和(C1‑C4)‑烷基，并且其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C2‑C3)‑炔基、(C1‑C4)‑烷氧基、(C3‑C5)‑环丙基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，R2代表氢、卤素、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3代表氢、卤素、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R4代表氢或(C1‑C4)‑烷基，R5为下式的基团其中＊代表与氨基连接的点，L1代表一个键、甲烷二基或1，2‑乙烷二基，其中甲烷二基或1，2‑乙烷二基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C5)‑环烷基、羟基和(C1‑C4)‑烷氧基，L2代表一个键或(C1‑C4)‑烷二基，其中(C1‑C4)‑烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C5)‑环烷基、羟基和(C1‑C4)‑烷氧基，L3代表一个键、甲烷二基或1，2‑乙烷二基，其中甲烷二基或1，2‑乙烷二基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C5)‑环烷基、羟基和(C1‑C4)‑烷氧基，R9代表氢、(C1‑C6)‑烷基、(C2‑C6)‑烯基、(C2‑C6)‑炔基、(C3‑C7)‑环烷基、5元或6元杂芳基或苯基，其中(C1‑C6)‑烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1‑C4)‑烷氧基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、(C1‑C4)‑烷硫基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，以及可被氟最高达六取代，其中苯基、苯氧基和苄氧基可被1至3个卤素取代基取代，其中(C3‑C7)‑环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基和(C1‑C4)‑烷氧基，以及其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1‑C4)‑烷基磺酰基，R10代表氢或(C1‑C6)‑烷基，或R9和R10与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1‑C4)‑烷基，R11代表氢、(C1‑C10)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、(C2‑C6)‑烯基、(C2‑C6)‑炔基、5元或6元杂芳基或苯基，其中(C1‑C10)‑烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1‑C4)‑烷氧基、苄氧基、苯氧基和苯基，以及可被氟最高达六取代，其中苄氧基、苯氧基和苯基可被1至3个卤素或(C1‑C4)‑烷氧基取代基取代，其中(C3‑C7)‑环烷基可被1或2个氟或(C1‑C4)‑烷基取代基取代，以及其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基和(C1‑C4)‑烷基磺酰基，R12代表氢或(C1‑C6)‑烷基，或R11和R12与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1‑C4)‑烷基，或R9和R11与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，条件是R9和R10、R11和R12以及R9和R11基团对中不超过一对同时形成碳环或杂环，条件是R9和R11基团不同时为苯基或者5元或6元杂芳基，R13代表氢或(C1‑C4)‑烷基，其中(C1‑C4)‑烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基和(C1‑C4)‑烷氧基，R14代表氢、(C1‑C6)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、苯基或苄基、其中(C1‑C6)‑烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1‑C4)‑烷氧基和苯氧基，以及其中苯基和苄基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和三氟甲基，或R13和R14与其连接的氮原子共同形成4元至7元氮杂环，R15代表经由环碳原子连接的5元至10元氮杂环基，其中经由环碳原子连接的5元至10元氮杂环基可被1至2个三氟甲基、(C3‑C7)‑环烷基、氧代和苄基取代基取代，以及可被(C1‑C4)‑烷基取代最高达四次以及可被氟取代最高达两次，其中5元至10元氮杂环基可与苯环或吡啶环稠合，其本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基和三氟甲基，R16代表氢、(C1‑C10)‑烷基、(C2‑C6)‑烯基、(C2‑C6)‑炔基、(C3‑C7)‑环烷基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、‑(C＝O)NR26R27、5元或6元杂芳基或苯基，其中(C1‑C10)‑烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1‑C4)‑烷氧基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、(C1‑C4)‑烷硫基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，以及可被氟最高达六取代，其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可被1至3个卤素取代基取代，其中(C3‑C7)‑环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基和(C1‑C4)‑烷氧基，其中R26代表氢、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、芳基或萘基，其中R27代表氢或甲基，以及其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基和(C1‑C4)‑烷基磺酰基，其中(C1‑C4)‑烷基可被氨基或羟基取代，R17代表氢或(C1‑C6)‑烷基，其中(C1‑C4)‑烷基可被羟基取代，或R16和R7与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1‑C4)‑烷基，R18代表氢、(C1‑C6)‑烷基、(C2‑C6)‑烯基、(C2‑C6)‑炔基、(C3‑C7)‑环烷基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、5元或6元杂芳基或苯基，其中(C1‑C6)‑烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1‑C4)‑烷氧基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、(C1‑C4)‑烷硫基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，以及可被氟最高达六取代，其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可被1至3个卤素取代基取代，其中(C3‑C7)‑环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基和(C1‑C4)‑烷氧基，以及其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基和(C1‑C4)‑烷基磺酰基，R19代表氢或(C1‑C6)‑烷基，其中(C1‑C4)‑烷基可被羟基取代，或R18和R19与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1‑C4)‑烷基，条件是R16和R18基团不同时为苯基或5元或6元杂芳基，或R16和R18与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，条件是R16和R17、R18和R19以及R16和R18基团对中不超过一对同时形成碳环或杂环，R20代表氢或(C1‑C4)‑烷基，其中(C1‑C4)‑烷基可被1至5个氟取代基取代，m代表0、1或2，n代表0或1，R21代表氢、氰基或(C1‑C6)‑烷基，其中(C1‑C6)‑烷基可被1至5个氟取代基取代，R22代表氢或(C1‑C4)‑烷基，其中(C1‑C4)‑烷基可被1至5个氟取代基取代，R23代表氢或(C1‑C6)‑烷基，其中(C1‑C6)‑烷基可被1至5个氟取代基取代，R24代表氢或(C1‑C4)‑烷基，其中(C1‑C4)‑烷基可被1至5个氟取代基取代，或R21和R22与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1‑C4)‑烷基，或R23和R24与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1‑C4)‑烷基，或R21和R23与其连接的碳原子共同形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，其中3元至7元碳环和4元至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1‑C4)‑烷基，条件是R21和R22、R23和R24以及R21和R23基团对中不超过一对同时形成碳环或杂环，R25代表(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑烷氧基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、经由环碳原子连接的5元至10元杂环基、5元至10元碳环基、苯基或5元至10元杂芳基，其中(C1‑C6)‑烷基可被氰基取代以及可被氟最高达六取代，其中(C1‑C6)‑烷氧基可被羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环丙基、苯基或(C2‑C4)‑烯基取代，其中氨基羰基可被(C1‑C6)‑烷基或(C3‑C6)‑环烷基取代，其中氨基磺酰基可被(C1‑C6)‑烷基或(C3‑C6)‑环烷基取代，其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C4)‑烷基羰基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、羟基羰基、‑(C＝O)NR28R29、(C1‑C4)‑烷基磺酰基、(C3‑C6)‑环烷基磺酰基、(C1‑C4)‑烷硫基、(C1‑C4)‑烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基、5元至10元杂芳基、4元至7元杂环基和(C3‑C7)‑环烷基，其中(C1‑C6)‑烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲氧基、(C1‑C4)‑烷基羰基、‑(C＝O)NR28R29、(C1‑C4)‑烷氧基、(C3‑C6)‑环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、苯基、羟基和氨基，其中苯基可被1至3个卤素取代基取代，其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C4)‑烷基羰基、(C3‑C6)‑环烷基磺酰基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基和甲氧基‑(C1‑C4)‑烷基，其中(C3‑C6)‑环烷基可被氨基或羟基取代，以及其中R28和R29各自彼此独立地代表氢、(C1‑C4)‑烷基或(C3‑C7)‑环烷基，其中5元至10元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、(C1‑C6)‑烷基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷氧基、氨基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、羟基羰基、‑(C＝O)NR28R29、苯基、吡啶基、嘧啶基、1，3‑噻唑‑5‑基和(C3‑C7)‑环烷基，其中(C1‑C6)‑烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基、(C1‑C4)‑烷基羰基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、羟基羰基、(C1‑C4)‑烷硫基、(C1‑C4)‑烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、四氢硫代苯基1，1‑二氧化物、(C3‑C7)‑环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2‑氧代吡咯烷‑1‑基、哌嗪基、四氢硫代苯基1，1‑二氧化物、硫代吗啉基1，1‑二氧化物和氮杂环丁烷基，其中5元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1‑C4)‑烷基和(C1‑C4)‑烷氧基，其中哌啶基可被1至4个氟取代基取代，其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1‑C4)‑烷基和(C1‑C4)‑烷氧基，其中氮杂环丁烷基可被羟基取代，其中哌嗪基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基和三氟甲基，和其中R28和R29各自彼此独立地代表氢、(C1‑C4)‑烷基或(C3‑C7)‑环烷基，其中经由环碳原子连接的5元至10元杂环可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧基、氟、三氟甲基、羟基和(C1‑C4)‑烷基，其中经由环碳原子连接的5元至10元杂环基可与苯环或吡啶环稠合，其本身可被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1‑C4)‑烷基和三氟甲基，以及其中5元至10元碳环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、氟、氰基、羟基、羟基羰基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、氨基和(C1‑C4)‑烷基，其中(C1‑C4)‑烷基可被羟基或羟基羰基取代，其中5元至10元碳环基可与苯环或吡啶环稠合，其本身可被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基和三氟甲基，R6代表氢，R7代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、(C2‑C4)‑炔基、(C1‑C4)‑烷基氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1‑C4)‑烷氧基、氨基、4元至7元杂环基或5元或6元杂芳基，R8代表氢、氰基或卤素。