[发明专利]用作RAF激酶抑制剂的化合物和组合物

摘要

本发明提供了下式(I)和(II)的化合物及其盐和这些化合物在治疗与Raf激酶活性相关的障碍中的用途。本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物和包含这些化合物和治疗辅助药物的组合物。

主权项

式I或II的化合物或其药学上可接受的盐：其中：L选自–NHC(O)–和–C(O)NH–；Y1选自N和CH；Y2选自N和CH；Y3选自N和CH；Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基‑乙氧基、3‑羟基氧杂环丁烷‑3‑基、2,3‑二羟基丙氧基、双(羟基‑乙基)‑氨基、4‑羟基‑哌啶1‑基、羟基‑乙基‑氨基、4‑氨基‑4‑甲基哌啶‑1‑基、2‑氧代噁唑烷‑3‑基、甲氧基和甲基；Y5选自N和CR1；或R1和Y4的氮形成包含另外的选自N、O和S的杂原子5元不饱和环；或R1和R8与所连接的环一起形成2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑3(4H)‑酮，其被1－2个独立地选自甲基和羟基‑乙基的基团R20取代；或R8和Y3与所连接的环一起形成被甲基取代的1H‑苯并[d]咪唑；R1选自H、乙氧基、异丙氧基、甲氧基‑乙基‑氨基、(2‑羟基乙基)(甲基)氨基、(1‑羟基丙‑2‑基)氨基、甲氧基‑乙氧基、羟基‑乙氧基、甲氧基、(2‑羟基丙基)氨基、(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基、(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基、(1‑乙基哌啶‑4‑基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基各自可以未被取代或被1－2个甲基取代；R2a独立地选自氢和OH；R2b选自H、甲基、卤素、氟‑甲基、羟基、羟基甲基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；R3选自：其中表示与L的连接点；R4选自H、甲基、羟基‑乙基、羟基‑丙基和2,3‑二羟基丙基；R15选自–CF3、甲氧基、–C(CH3)2F、–CF2CH2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–CHF2、–C(CH3)2OH、叔丁基、1‑氰基环丙基、2‑(三氟甲基)环丙基、–C(F2)C2H5、甲基‑磺酰基、4‑乙基哌嗪‑1‑基、–C(CH3)2NH2和二甲基‑氨基‑甲基；R16选自H、卤素、羟基、二甲基‑氨基、羟基‑甲基、氨基‑甲基、‑C(CH3)2NH2和‑CF3；条件是式II的化合物不是2‑(2‑氰基丙‑2‑基)‑N‑(4‑甲基‑3‑(1‑甲基‑6‑氧代‑5‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)苯基)异烟酰胺或2‑(2‑氟丙‑2‑基)‑N‑(4‑甲基‑3‑(1‑甲基‑6‑氧代‑5‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)苯基)异烟酰胺。