[发明专利]用于制备非对映异构纯的磷酰胺酯前药的方法

摘要

本发明提供了用于制备核苷的非对映异构纯的磷酰胺酯前药的方法，和用于制备的中间体。所述核苷用于治疗丙型肝炎和癌症。

主权项

一种用于制备式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐或酸的方法：其中：每个R1、R2、R7、R22、R23或R24独立地为H、OR11、NR11R12、C(O)NR11R12、‑OC(O)NR11R12、C(O)OR11、OC(O)OR11、S(O)nRa、S(O)2NR11R12、N3、CN、卤素、(C1‑C8)烷基、(C3‑C8)碳环基、(C4‑C8)碳环基烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)炔基或芳基(C C8)烷基；或相邻碳原子上的R1、R2、R7、R22、R23或R24中的任何两个当结合时为‑O(CO)O‑或‑O(CR11R12)O‑，或与它们连接的环碳原子结合时形成双键；每个碱基独立地为通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱基；每个n独立地为0、1或2；每个Ra、R4或R6独立地为(C1‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)炔基、(C3‑C8)碳环基、(C4‑C8)碳环基烷基、芳基(C1‑C8)烷基、杂环基(C1‑C8)烷基、(C6‑C20)芳基、(C2‑C20)杂环基或杂芳基；每个Rc或Rd独立地为H、(C1‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)炔基、(C3‑C8)碳环基、(C4‑C8)碳环基烷基、芳基(C1‑C8)烷基、杂环基(C1‑C8)烷基、(C6‑C20)芳基、杂环基或杂芳基；每个R5独立地为H、(C1‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)炔基、(C3‑C8)碳环基、(C4‑C8)碳环基烷基、芳基(C1‑C8)烷基、杂环基(C1‑C8)烷基、(C6‑C20)芳基、杂环基或杂芳基；每个R11或R12独立地为H、(C1‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)炔基、(C3‑C8)碳环基、(C4‑C8)碳环基烷基、芳基(C1‑C8)烷基、杂环基(C1‑C8)烷基、(C6‑C20)芳基、杂环基、杂芳基、‑C(＝O)(C1‑C8)烷基、‑S(O)n(C1‑C8)烷基，或R11和R12与它们都连接的氮结合形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被‑O‑、‑S(O)‑或‑NRa‑替代；和其中每个Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R11或R12的每个(C1‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)炔基、(C3‑C8)碳环基、(C4‑C8)碳环基烷基、芳基(C1‑C8)烷基、杂环基(C1‑C8)烷基、(C6‑C20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra取代；所述方法包括：(a)提供式II的化合物和(b)用式IIIa的化合物和碱处理式II的化合物从而形成式Ia的化合物，或(c)用式IIIb的化合物和碱处理式II的化合物从而形成式Ib的化合物；其中：每个Ar为(C6‑C20)芳基或5至20元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、(C1‑C8)卤代烷基、CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，条件是Ar不同于R4。