[发明专利]取代的四氢吡喃和使用方法

摘要

式(I)的化合物和其药学上可接受的盐或放射性标记形式，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和m如说明书中所定义，可用于治疗由囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）蛋白防止或改善的病症或障碍。记载了制备化合物的方法。还记载了式（I）的化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物的方法。(I)。

主权项

具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，                (I)其中，R1 为苯基、与C3‑C6环烷基稠合的苯基、或者与4‑6元杂环稠合的苯基，其中所述苯基、所述与C3‑C6环烷基稠合的苯基中的苯基、或者所述与4‑6元杂环稠合的苯基中的苯基独立地任选被一、二或三个 Rx基团取代，其中各个Rx基团在每次出现时独立地选自C1‑C6烷基、卤素、‑CN、‑NO2、‑ORh、‑OC(O)Ri、‑OC(O)N(Rh)2、‑SRh、‑S(O)2Rh、‑S(O)2N(Rh)2、‑C (O)Ri、‑C(O)ORh、‑C(O)N(Rh)2、‑N(Rh)2、‑N(Rh)C(O)Ri、‑N(Rh)S(O)2Ri、‑N(Rh)C(O)O(Ri)、‑N(Rh)C(O)N(Rh)2和GA，其中所述C1‑C6烷基任选地被一、二或三个独立选自氟、‑ORh、‑OC(O)Ri、‑OC(O)N(Rh)2、‑SRh、‑S(O)2Rh、‑S(O)2N(Rh)2、‑C(O)Ri、‑C(O)ORh、‑C(O)N(Rh)2、‑N(Rh)2、‑N(Rh)C(O)Ri、‑N(Rh)S(O)2Ri、‑N(Rh)C(O)O(Ri)、‑N(Rh)C(O)N(Rh)2和–GB的取代基取代；其中所述与C3‑C6环烷基稠合的苯基中的C3‑C6环烷基或者所述与4‑6元杂环稠合的苯基中的 4‑6元杂环各自任选地被 1、2或3个独立选择的Rs基团取代；m为0、1、2或3；Rs 和Rt在每次出现时各自独立地为C1‑C6烷基、卤素、‑CN、氧代、‑NO2、‑ORh、‑OC(O)Ri、‑OC(O)N(Rh)2、‑SRh、‑S(O)2Rh、‑S(O)2N(Rh)2、‑C(O)Ri、‑C(O)ORh、‑C(O)N(Rh)2、‑N(Rh)2、‑N(Rh)C(O)Ri、‑N(Rh)S(O)2Ri、‑N(Rh)C(O)O(Ri)、‑N(Rh)C(O)N(Rh)2或者GC，其中所述C1‑C6烷基任选地被一、二或三个独立选自氟、‑ORh、‑OC(O)Ri、‑O C(O)N(Rh)2、‑SRh、‑S(O)2Rh、‑S(O)2N(Rh)2、‑C(O)Ri、‑C(O)ORh、‑C(O)N(Rh)2、‑N(Rh)2、‑N(Rh)C(O)Ri、‑N(Rh)S(O)2Ri、‑N(Rh)C(O)O(Ri)、‑N(Rh)C(O)N(Rh)2和GD的取代基取代；Rh在每次出现时独立地为氢、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷基、或者GA，其中所述C1‑C6烷基任选地被一、二或三个独立选自氟、‑ORj、‑OC(O)N(Rj)2、‑SRj、‑C(O)ORj、‑C(O) N(Rj)2、‑N(Rj)2、‑CN和GE的取代基取代；Ri在每次出现时独立地为C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷基、或者GA，其中所述C1‑C6烷基任选地被一、二或三个独立选自氟、‑ORj、‑OC(O)N(Rj)2、‑SRj、‑C(O)ORj、‑C(O)N (Rj)2、‑N(Rj)2、‑CN和GE的取代基取代；R2 和R3 各自独立地为氢、C1‑C6卤代烷基、或C1‑C6烷基；R4 和R5 各自独立地为氢、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷基或者GF，其中所述C1‑C6烷基任选地被一、二或三个独立选自氟、‑ORh、‑OC(O)Ri、‑OC(O)N(Rh)2、‑SRh、‑S(O)2Rh、‑S (O)2N(Rh)2、‑C(O)Ri、‑C(O)ORh、‑C(O)N(Rh)2、‑N(Rh)2、‑N(Rh)C(O)Ri、‑N(Rh)S(O)2Ri、‑N(Rh)C(O)O(Ri)和‑N(Rh)C(O)N(Rh)2 的取代基取代；或者R4 和R5 与它们连接的碳原子一起形成C3‑C6环烷基或者4‑6元杂环；其中所述C3‑C6环烷基和所述4‑6元杂环各自任选地被1、2或3个独立选择的Rt基团取代；R6 为氢、C1‑C6卤代烷基、或C1‑C6烷基；R7 为在环丙基环上的任选的取代基，且在每次出现时独立地为卤素、C1‑C6卤代烷基、或C1‑C6烷基；R8、R9和R10 各自独立地为氢、卤素、‑ORj、C1‑C6卤代烷基、或C1‑C6烷基；R11 和R12 各自独立地为氢、C1‑C3烷基、或者卤素；GA、GB、GC、GD、GE和GF 在每次出现时各自独立地为环烷基、环烯基、杂环、芳基、或杂芳基，其各自独立地为未取代的或被1、2或3个独立选择的Ru基团取代；其中Ru在每次出现时独立地为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑CN、氧代、‑NO2、‑ORj、‑OC(O)Rk、‑OC(O)N(Rj)2、‑SRj、‑S(O)2Rj、‑S(O)2N(Rj)2、‑C (O)Rk、‑C(O)ORj、‑C(O)N(Rj)2、‑N(Rj)2、‑N(Rj)C(O)Rk、‑N(Rj)S(O)2Rk、‑N(Rj)C(O)O(Rk)、‑N(Rj)C(O)N(Rj)2、–(C1‑C6亚烷基)‑ORj、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)Rk、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)N(Rj)2、–(C1‑C6亚烷基)‑SRj、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Rj、–(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2N(Rj)2、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Rk、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORj、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)N(Rj)2、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Rj)2、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rj)C(O)Rk、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rj)S(O)2Rk、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rj)C(O)O(Rk)、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Rj)C(O)N(Rj)2、或者‑(C1‑C6亚烷基)‑CN；Rj在每次出现时独立地为氢、C1‑C6烷基、或C1‑C6卤代烷基；和Rk在每次出现时独立地为C1‑C6烷基或者C1‑C6卤代烷基。