[发明专利]KSP抑制剂与无糖基化抗-TWEAKR抗体的抗体-药物缀合物(ADC)

摘要

本发明的目的是提供在以相对低的浓度给药后显示出细胞凋亡作用并因此可用于癌症治疗的物质。为了实现该目的，本发明提供了无糖基化或无糖基抗‑TWEAKR抗体与式(I)的KSP抑制剂的缀合物，其中一个或多个式(I)的化合物经由连接体L连接至抗体上。无糖基化抗体是在Fc区的CH2结构域中保守的N‑结合位点处不具有多糖的抗体。所述抗体优选是人、人源化或嵌合的单克隆抗体。更优选地，所述抗体是抗‑TWEAKR抗体，其特异性结合至TWEAKR(SEQ ID NO:169)的位置47中的氨基酸D(D47)上，特别是抗‑TWEAKR抗体TPP‑2658。

主权项

抗体与一种或多种下式的药物分子的缀合物：其中BINDER代表无糖基化抗‑TWEAKR抗体，L代表连接体，n代表1至50、优选1.2至20且特别优选2至8的数；且KSP代表下式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和溶剂合物的盐：式(I)：其中R1代表H、‑L‑#1、‑MOD或‑(CH2)0‑3Z，其中Z代表‑H、‑NHY3、‑OY3、‑SY3、卤素、‑CO‑NY1Y2或‑CO‑OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表H、NH2、‑(CH2CH2O)0‑3‑(CH2)0‑3Z‘(例如‑(CH2)0‑3Z‘)或‑CH(CH2W)Z‘，且Y3代表H或‑(CH2)0‑3Z‘，其中Z‘代表H、NH2、SO3H、COOH、‑NH‑CO‑CH2‑CH2‑CH(NH2)COOH或‑(CO‑NH‑CHY4)1‑3COOH，其中W代表H或OH，其中Y4代表任选地被‑NHCONH2取代的直链的或支链的C1‑6烷基，或代表任选地被‑NH2取代的芳基或苄基；R2代表H、‑MOD、‑CO‑CHY4‑NHY5或‑(CH2)0‑3Z，其中Z代表‑H、卤素、‑OY3、‑SY3、NHY3、‑CO‑NY1Y2或‑CO‑OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表H、NH2或‑(CH2)0‑3Z‘，且Y3代表H或‑(CH2)0‑3Z‘，其中Z‘代表H、SO3H、NH2或COOH；其中Y4代表任选地被‑NHCONH2取代的直链或支链的C1‑6烷基，或代表任选地被‑NH2取代的芳基或苄基，且Y5代表H或‑CO‑CHY6‑NH2，其中Y6代表直链或支链的C1‑6‑烷基；R4代表H、‑L‑#1、‑SGlys‑(CO)0‑1‑R4’、‑CO‑CHY4‑NHY5或‑(CH2)0‑3Z，其中SGlys代表可被溶酶体酶裂解的基团，特别是包含二肽或三肽的基团；R4’代表可被以下基团单取代或多取代的C1‑10‑烷基、C5‑10‑芳基或C6‑10‑芳烷基、C5‑10‑杂烷基、C1‑10‑烷基‑O‑C6‑10‑芳基、C5‑10‑杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、C1‑10‑烷氧基、C6‑10‑芳氧基或C6‑10‑芳烷氧基、C5‑10‑杂芳烷氧基、C1‑10‑烷基‑O‑C6‑10‑芳氧基、C5‑10‑杂环烷氧基基团：‑NH2、‑NH‑烷基、‑N(烷基)2、NH‑CO‑烷基、N(烷基)‑CO‑烷基、‑SO3H、‑SO2NH2、‑SO2‑N(烷基)2、‑COOH、‑CONH2、‑CON(烷基)2或‑OH，代表‑H或基团‑Ox‑(CH2CH2O)y‑R4″，(其中x代表0或1且n代表1至10的数，且R4”代表‑H、‑烷基(优选C1‑12‑烷基)、‑CH2‑COOH、‑CH2‑CH2‑COOH或‑CH2‑CH2‑NH2)；其中Z代表‑H、卤素、‑OY3、‑SY3、NHY3、‑CO‑NY1Y2或‑CO‑OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表H、NH2或‑(CH2)0‑3Z‘，且Y3代表H或‑(CH2)0‑3Z‘，其中Z‘代表H、SO3H、NH2或COOH；其中Y4代表任选地被‑NHCONH2取代的直链或支链的C1‑6烷基，或代表任选地被‑NH2取代的芳基或苄基，且Y5代表H或‑CO‑CHY6‑NH2，其中Y6代表直链或支链的C1‑6‑烷基；或R2与R4一起(形成吡咯烷环)代表‑CH2‑CHR11‑或‑CHR11‑CH2‑，其中R11代表H、NH2、SO3H、COOH、SH、卤素(特别是F或Cl)、C1‑4‑烷基、C1‑4‑卤代烷基、C1‑4‑烷氧基、羟基取代的C1‑4‑烷基、COO(C1‑4‑烷基)或OH；A代表CO、SO、SO2、SO2NH或CNNH；R3代表‑L‑#1、‑MOD或任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环烷基，优选‑L‑#1或可被以下基团取代的C1‑10‑烷基、C6‑10‑芳基或C6‑10‑芳烷基、C5‑10‑杂烷基、C1‑10‑烷基‑O‑C6‑10‑芳基或C5‑10‑杂环烷基：1‑3个‑OH基团、1‑3个卤素原子、1‑3个卤代烷基(各自具有1‑3个卤素原子)、1‑3‑个O‑烷基基团、1‑3个‑SH基团、1‑3个‑S‑烷基、1‑3个‑O‑CO‑烷基、1‑3个‑O‑CO‑NH‑烷基、1‑3个‑NH‑CO‑烷基、1‑3个‑NH‑CO‑NH‑烷基、1‑3个‑S(O)n‑烷基、1‑3个‑SO2‑NH‑烷基、1‑3个‑NH‑烷基、1‑3个‑N(烷基)2基团、1‑3个‑NH2基团或1‑3个‑(CH2)0‑3Z基团，其中Z代表‑H、卤素、‑OY3、‑SY3、‑NHY3、‑CO‑NY1Y2或‑CO‑OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表H、NH2或‑(CH2)0‑3Z‘且Y3代表H、‑(CH2)0‑3‑CH(NHCOCH3)Z‘、‑(CH2)0‑3‑CH(NH2)Z‘或‑(CH2)0‑3Z‘，其中Z‘代表H、SO3H、NH2或COOH(其中“烷基”优选代表C1‑10‑烷基)；R5代表H、NH2、NO2、卤素(特别是F、C1、Br)、‑CN、CF3、‑OCF3、‑CH2F、‑CH2F、SH或‑(CH2)0‑3Z，其中Z代表‑H、‑OY3、‑SY3、卤素、NHY3、‑CO‑NY1Y2或‑CO‑OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表H、NH2或‑(CH2)0‑3Z‘，且Y3代表H或‑(CH2)0‑3Z‘，其中Z‘代表H、SO3H、NH2或COOH；R6和R7彼此独立地代表H、氰基、(任选氟化的)C1‑10‑烷基、(任选氟化的)C2‑10‑烯基、(任选氟化的)C2‑10‑炔基、羟基、NO2、NH2、COOH或卤素(特别是F、Cl、Br)，R8代表(任选氟化的)C1‑10‑烷基、(任选氟化的)C2‑10‑烯基、(任选氟化的)C2‑10‑炔基、(任选氟化的)C4‑10‑环烷基或‑(CH2)0‑2‑(HZ2)，其中HZ2代表具有最多达两个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环，其中这些基团各自可被‑OH、CO2H或NH2取代；R9代表H、F、CH3、CF3、CH2F或CHF2；其中取代基R1、R3和R4之一代表‑L‑#1，L代表连接体且#1代表与抗体连接的键，其中‑MOD代表‑(NR10)n‑(G1)o‑G2‑H，其中R10代表H或C1‑C3‑烷基；G1代表‑NHCO‑、‑CONH‑或(其中，如果G1代表‑NHCO‑或则R10不代表NH2)；n代表0或1；o代表0或1；且G2代表直链和/或支链的烃基，所述烃基具有1至10个碳原子且可被一个或多个下述基团间隔一次或多次：‑O‑、‑S‑、‑SO‑、SO2、‑NRy‑、‑NRyCO‑、CONRy‑、‑NRyNRy‑、‑SO2NRyNRy‑、‑CONRyNRy‑(其中Ry代表H、苯基、C1‑C10‑烷基、C2‑C10‑烯基或C2‑C10‑炔基，它们各自可被‑NHCONH2、‑COOH、‑OH、‑NH2、NH‑CNNH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代)、‑CO‑、‑CRx＝N‑O‑(其中Rx代表H、C1‑C3‑烷基或苯基)，其中包括任意侧链的烃链可被‑NHCONH2、‑COOH、‑OH、‑NH2、NH‑CNNH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代，其中基团‑MOD优选具有至少一个基团‑COOH。