[发明专利]与细胞结合分子的共轭偶联的桥连接体

摘要

本发明涉及一类新型含联胺基团的桥连接体，该连接体通过桥式连接细胞结合分子上的巯基对，把细胞结合分子与小分子药物/细胞毒性剂特异性地共轭偶联。本发明还涉及连接体的制备方法，用此链接体制备均一共轭偶联物，以及用此偶联物应用于治疗癌症、感染和自身免疫性疾病。

主权项

1.结构如(I)所示的桥连接体，用于制备细胞结合剂和细胞毒性剂的偶联物：其中：Y1和Y2是相同的或不同的官能团，可以与细胞结合剂上的一对硫原子反应，形成二硫化物，硫醚或巯酯键。优选的Y1和Y2为，但不限于N‑羟基琥珀酰亚胺酯，马来酰亚胺基，二硫化物，卤代乙酰基，酰卤，乙烯磺酰基，丙烯酰基，2‑(对甲苯磺酰氧基)乙酰基，2‑(甲磺酰氧基)乙酰基，2‑(硝基苯氧基)乙酰基，2‑(二硝基苯氧基)乙酰基，2‑(氟苯氧基)乙酰基，2‑(二氟苯氧基)乙酰基，2‑(五氟苯氧基)乙酰基，2‑(三氟甲磺酸氧基)乙酰基，和/或酸酐基团，其结构如下：N‑羟基琥珀酰亚胺酯；马来酰亚胺基；二硫化物；卤代乙酰基；酰卤或酯；乙烯磺酰基；丙烯酰基；2‑(对甲苯磺酰氧基)乙酰基；2‑(甲磺酰氧基)乙酰基；2‑(硝基苯氧基)乙酰基；2‑(二硝基苯氧基)乙酰基；2‑(氟苯氧基)乙酰基；2‑(二氟苯氧基)乙酰基；2‑(五氟苯氧基)乙酰基；2‑(三氟甲磺酸氧基)乙酰基；甲磺酸噁二唑苯基(ODA)；酸酐。其中，X₁是F，Cl，Br，I或离去基团；X₂是O，NH，N(R₁)或CH₂；R₅是R₁，芳基，杂芳基或一个或多个H独立地被‑R₁、卤素、‑OR₁、‑SR₁、‑NR₁R₂、‑NO₂、‑S(O)R₁、‑S(O)₂R₁或‑COOR₁所取代的芳基；离去基团包括硝基苯酚、N‑羟基琥珀酰亚胺(NHS)、苯酚、二硝基苯酚、五氟苯酚、四氟苯酚、二氟苯酚、单氟苯酚、五氯苯酚、三氟甲基磺酸、咪唑、二氯苯酚、四氯苯酚、1‑羟基苯并三氮唑、对甲苯磺酸、甲磺酸、2‑乙基‑5‑苯基异恶唑‑3'‑磺酸，自我酸酐，或与其他酸酐如乙酰酐、甲酸酐生成的酸酐，或多肽缩合反应或Mitsunobu反应中间体。Z1和Z2是相同的或不同的能和细胞毒性药物反应的官能团，Z1和Z2与细胞毒性药物反应生成二硫键、醚键、酯键、硫醚键、硫酯键、肽键、腙键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、胺键(二级，三级或四级)、亚胺键、杂环烷基、杂芳基、烷氧肟键或酰胺键；此类官能团包括巯基，二硫基，氨基，羧基，醛基，羰基，马来酰亚胺基，卤代乙酰基，肼基，烷氧氨基，和/或羟基。能和药物或细胞毒性分子末端氨基反应的官能团Z1和Z2独立选自：羧基卤化物(酰卤)，N‑羟基琥珀酰亚胺酯，对硝基苯酚酯，二硝基苯酚酯，五氟苯酚酯，或者和四氟苯酚，二氟苯酚，单氟苯酚，五氯苯酚，三氟甲磺酸，咪唑，二氯苯酚，四氯苯酚，1‑羟基苯并三氮唑，对甲苯磺酸，甲磺酸，2‑乙基‑5‑苯基异恶唑‑3'‑磺酸形成的酯；或与乙酰酐，甲酸酐形成的酸酐形；或与多肽缩合剂或Mitsunobu反应形成的中间体。能和末端巯基反应的官能团可选自吡啶二硫基，硝基吡啶二硫基，马来酰亚胺基，卤代乙酸酯，羧酸酰氯。能和末端羰基或醛基反应的官能团选自氨基，烷氧氨基，联胺，乙酰氧氨基。能和末端叠氮基反应的官能团选自炔基。R1，R2，R3和R4是相同的、不同的或缺省的含1～8个碳原子的直链烷基，3到8个碳原子的支链或环烷基，直链、支链或环烯基或炔基，或1～8个碳原子的酯基、醚基、酰胺基或聚乙氧基(OCH2CH2)p，其中p是0到约1000的整数，或这些基团的组合。另外，R1，R2，R3和R4是包含C,N,O,S,Si,和P原子的链状结构，最优含0～500个原子，共价连接于Y1或Y2和Z1或Z2；R1，R2，R3和R4中的各个原子以所有可能的化学方式结合，比如形成烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚、聚氧烷基、酯、胺、亚胺、聚胺、肼、腙、酰胺、脲、氨基脲、卡巴肼、烷氧胺、聚氨酯、氨基酸、多肽、酰氧胺、异羟肟酸，或这些基团的组合。