[发明专利]一种罗库溴铵的生产工艺

摘要

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种罗库溴铵的生产工艺，包括以下步骤：以(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3,17-二醇为起始原料，经酰化后，加入二氯甲烷和6N盐酸生成(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷，最后加入3-溴丙经过反应得到产物。本发明整个工艺稳定、操作简单，反应条件相对温和，使用的试剂和原料毒性小，“三废”处理简单，适合工业化生产，产品质量经分析研究，符合临床研究用质量标准，且稳定性较好。

主权项

一种罗库溴铵的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：(1)、(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3,17‑二(乙酰氧基)‑5‑雄甾烷的制备将(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑5‑雄甾烷‑3,17‑二醇和无水二氯甲烷加入50L反应釜中；降温冷却至0～5℃后，加入乙醋酐，缓慢升温至室温，反应6～8小时后倒入到冰水混合物中，将温度调节至5℃，加入氨水调pH为8.5，分液，水相用二氯甲烷提取一次，合并有机层，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液40℃减压蒸干得(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3,17‑二(乙酰氧基)‑5‑雄甾烷；(2)、(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3‑羟基‑17‑乙酰氧基‑5‑雄甾烷的制备将(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3,17‑二(乙酰氧基)‑5‑雄甾烷加入二氯甲烷中，室温搅拌均匀后；加入6N盐酸，加毕，调节温度至20‑25℃，搅拌反应7～8小时；降温至10℃以下，调pH为8～9，分液，水相用10L二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液50℃减压蒸干，得到(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3‑羟基‑17‑乙酰氧基‑5‑雄甾烷粗品，再精制、干燥得到(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3‑羟基‑17‑乙酰氧基‑5‑雄甾烷；(3)、1‑[(2β,3α,5α,16β,17β)‑17‑乙酰氧基‑3‑羟基‑2‑(4‑吗啉基)‑5‑雄甾烷‑16‑基]‑1‑(2‑丙烯基)吡咯烷溴化物的制备将(2β,3α,5α,16β,17β)‑2‑(4‑吗啉基)‑16‑(1‑吡咯烷基)‑3‑羟基‑17‑乙酰氧基‑5‑雄甾烷和二氯甲烷加入反应釜中，通入氮气，调节温度至10℃，避光，滴加3‑溴丙烯，滴加时间控制为30分钟，加毕，避光反应10～12小时，加入活性炭，搅拌30分钟；采用无菌过滤器过滤后得滤液即为1‑[(2β,3α,5α,16β,17β)‑17‑乙酰氧基‑3‑羟基‑2‑(4‑吗啉基)‑5‑雄甾烷‑16‑基]‑1‑(2‑丙烯基)吡咯烷溴化物粗品，再精制、干燥得到1‑[(2β,3α,5α,16β,17β)‑17‑乙酰氧基‑3‑羟基‑2‑(4‑吗啉基)‑5‑雄甾烷‑16‑基]‑1‑(2‑丙烯基)吡咯烷溴化物。