[发明专利]EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法

摘要

本发明EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，属于药物化学领域。EZH2在多种恶性肿瘤中呈现高表达，有望为肿瘤治疗提供新的靶点，而GSK126能够有效得抑制EZH2甲基转移酶的活性，引起了人们的研究兴趣。本发明简化了反应步骤，使用手性引入的方法避免了文献中的手性拆分环节，降低了合成成本。

主权项

1.EZH2甲基转移酶抑制剂GSK126的合成方法，包括以下步骤：(1)2,5‑二溴苯甲酸在浓硫酸中与浓硝酸反应，得到2,5‑二溴‑3‑硝基苯甲酸；(2)2,5‑二溴‑3‑硝基苯甲酸与酸在甲醇中加热反应，得到2,5‑二溴‑3‑硝基苯甲酸甲酯；(3)2,5‑二溴‑3‑硝基苯甲酸甲酯与还原剂在酸和溶剂中反应，得到2，5‑二溴‑3‑氨基苯甲酸甲酯；(4)在碱存在下，2,5‑二溴‑3‑氨基苯甲酸甲酯与烯丙基溴在碱和溶剂中反应，得到2,5‑二溴‑3‑(烯丙基胺)苯甲酸甲酯；(5)在有机碱的存在下，2,5‑二溴‑3‑(烯丙基胺)苯甲酸甲酯在催化剂、配体和相转移催化剂的作用下在溶剂中反应，经过萃取、水洗、干燥和柱层析纯化后得到6‑溴‑3‑甲基‑1‑氢吲哚‑4‑甲酸甲酯；(6)(R)‑异丁醇与对甲基苯磺酰氯反应，得到的产物在碱作用下与6‑溴‑3‑甲基‑1‑氢吲哚‑4‑甲酸甲酯在溶剂中反应，经过萃取、水洗、干燥和柱层析纯化后得到(S)‑6‑溴‑1‑(异丁基)‑3‑甲基‑1‑氢吲哚‑4‑甲酸甲酯；(7)在碱的作用下，(S)‑6‑溴‑1‑(异丁基)‑3‑甲基‑1‑氢吲哚‑4‑甲酸甲酯在溶剂中发生水解反应，得到(S)‑6‑溴‑1‑(异丁基)‑3‑甲基‑1‑氢吲哚‑4‑甲酸；(8)(S)‑6‑溴‑1‑(异丁基)‑3‑甲基‑1‑氢吲哚‑4‑甲酸与3‑氨甲基‑4,6‑二甲基‑2‑羟基吡啶在偶联试剂作用下在N,N‑二甲基甲酰胺中偶联，得到(S)‑6‑溴‑1‑(异丁基)‑氮‑((4,6‑二甲基‑2‑氧‑1,2‑二氢吡啶‑3基)甲基)‑3‑甲基‑1‑氢‑吲哚甲酰胺；(9)(S)‑6‑溴‑1‑(异丁基)‑氮‑((4,6‑二甲基‑2‑氧‑1,2‑二氢吡啶‑3基)甲基)‑3‑甲基‑1‑氢‑吲哚甲酰胺与2‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑5‑硼酸频那醇酯在催化剂和溶剂作用下进行Suzuki偶联反应，得到最终产物GSK126。