[发明专利]一种奥拉帕尼的制备方法

摘要

本发明公开了一种高纯度奥拉帕尼的制备方法，是以2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸为起始原料，经活化、胺解结晶后得到高纯度奥拉帕尼，其中活化是向含有2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸的溶液中加入羰基二咪唑活化剂，制得活性酰胺中间体；活性酰胺中间体不经分离纯化，直接与1‑环丙甲酰基哌嗪胺解结晶，制得奥拉帕尼。本发明方法制备的奥拉帕尼的纯度大于99.8％，工艺简捷，收率高，成本低，更适合工业化生产。

主权项

1.一种奥拉帕尼的制备方法，其特征在于：是以2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸为起始原料，经活化、胺解结晶后得到奥拉帕尼；所述活化是将2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸溶于非质子性溶剂中，降温至0‑10℃，加入活化剂羰基二咪唑，于20‑30℃搅拌反应8‑12小时，反应液浓缩至干，得到活性酰胺中间体；所述胺解结晶是将所述活性酰胺中间体溶于疏水溶剂中，降温至0‑10℃，滴入含有1‑环丙甲酰基哌嗪和缚酸剂的疏水溶剂中，于0‑10℃搅拌反应1‑2小时，然后用等疏水溶剂体积的水洗涤反应液2‑3次，有机层浓缩干，浓缩物加入水和一元醇构成的混合溶液，回流溶解，加活性炭脱色，过滤，滤液于0‑5℃搅拌析晶8‑12小时，过滤并干燥后即得目标产物；活化过程中所述非质子性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种混合；活化过程中2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸与活化剂羰基二咪唑的摩尔比为1:1‑3；2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸与非质子性溶剂的质量体积比为1g:8‑10ml；胺解结晶过程中所述疏水溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、环己烷中的一种或几种混合；胺解结晶过程中所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N‑二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种；胺解结晶过程中所述一元醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；胺解结晶过程中所述2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸与疏水溶剂总量的质量体积比为1g:5‑8ml；所述1‑环丙甲酰基哌嗪、缚酸剂与2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸的摩尔比为1:1:1‑3。