[发明专利]N-酰基磺酰胺类FBPase抑制剂、其制备方法、药物组合物及用途

摘要

本发明公开了新结构的N‑酰基磺酰胺类FBPase抑制剂、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，本发明涉及通式I所示的N‑酰基磺酰胺类FBPase抑制剂，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备FBPase抑制剂或治疗FBPase有关的疾病药物中的用途，及在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途。

主权项

如通式I所示化合物及其药用盐，在式I中，A选自NR1、O、S、Se、CR8R9、C＝O，其中R1、R8和R9独立地选自氢、取代或非取代的C1‑6直链或支链烷基、取代或非取代的C2‑6直链或支链烯基或炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；B选自CR3、N，其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丙亚甲基、F、Cl、Br、取代的C1‑3直链或支链烷基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、甲基、乙基；D选自CR4、N；E选自CR5、N；F选自CR6、N；G选自CR7、N；D、E、F、G可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；R4和R7不同时为氢；R4和R7独立选自如下原子或基团或结构片断，包括(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRc1Rd1、COORc2、SO2Rc3、SO2NRc4Rd2、其中所述的Rc1、Rd1、Rc2、Rc3、Rc4、Rd2独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；(2)取代或非取代的C1‑8直链或支链烷基、取代或非取代的C2‑8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、 COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；(3)取代或非取代的C3‑7环烷基、取代或非取代的3‑8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3‑8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1‑5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3‑8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1‑4直链或支链烷基、卤素取代的C1‑4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；(5)ORe1、NRe2Rf1、SRe3、NRe4CORf2、NRe5COORf3、NRe6SO2Rf4,其中所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4独立地选自H、取代或非取代的C1‑8直链或支链烷基、取代或非取代的C2‑8直链或支链烯基、取代或非取代的C2‑8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re1、Re2、Rf1、Re3、Re4、Rf2、Re5、Rf3、Re6、Rf4也可独立地选自取 代或非取代的C3‑7环烷基、取代或非取代的3‑8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3‑8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1‑5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3‑8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；(6)OAra1、NRg1Ara2、SAra3、CH2Ara4、COAra5、NRg2COAra6、NRg3COOAra7、NRg4SO2Ara8,其中所述的Rg1、Rg2、Rg3、Rg4选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Ara1、Ara2、Ara3、Ara4、Ara5、Ara6、Ara7、Ara8选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1‑4直链或支链烷基、卤素取代的C1‑4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；(7)OCH2Ara9、NHCH2Ara10、SCH2Ara11、CH2CH2Ara12,所述的Ara9、Ara10、Ara11、Ara12选自取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1‑4直链或支链烷基、卤素取代的C1‑4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10，其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六 元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；R5和R6独立选自如下原子或基团或结构片断，包括(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；(2)取代或非取代的C1‑4直链或支链烷基、取代或非取代的C2‑4直链或支链烯基、取代或非取代的C2‑4炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；(3)取代或非取代的C3‑6环烷基、取代或非取代的3‑6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3‑6元环的氮杂环烷基，其中取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CH2CF3、CHF2、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2、ORh5、SRh6、NRh7Ri3、NRh8CORi4、NRh9COORi5，其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2、Rh5、Rh6、Rh7、Ri3、Rh8、Ri4、Rh9、Ri5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3‑6元环的氧杂环烷基或3‑6元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；(4)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丙亚甲基，环丁基，CF3，CH2CF3，CHF2；R选自如下基团或结构片断：(1)取代或非取代的C1‑10直链或支链烷基、取代或非取代的C2‑10直链或支链烯基、取代或非取代的C2‑10直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、NRx4CORy2、COORx5、CONRx6Ry3、NRx7COORy4、 SO2NRx8Ry5，所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Ry2、Rx5、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；(2)取代或非取代的C3‑7环烷基、取代或非取代的3‑8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3‑8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1‑5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、NRx4CORy2、COORx5、CONRx6Ry3、NRx7COORy4、SO2NRx8Ry5，所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Ry2、Rx5、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；3‑8元环的氧杂环烷基和3‑8元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；(3)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自C1‑4直链或支链烷基、卤素取代的C1‑4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；苯环、含氮六元芳杂环和五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；(4)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1‑4直链或支链烷基、卤素取代的C1‑4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)nNRs9Rt6、(CH2)nORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1‑4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂 环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。