[发明专利]一种N‑((2‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑丙酰基)‑5‑甲氧基)甲酰胺的合成方法

摘要

本发明公开了一种N‑(2‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑丙酰基)‑5‑甲氧基)甲酰胺的合成方法，以2‑硝基‑4‑甲氧基苯胺为起始原料，经重氮盐芳环上取代反应得到的2‑碘‑3‑甲氧基硝基苯，然后与炔丙胺，经过Castro‑Stephens类型偶联反应、还原反应、酰化反应得到N‑(2‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑丙酰基)‑5‑甲氧基)甲酰胺，在现有技术的基础上优化反应条件采用浓硫酸代替浓硝酸；采用二氧化锰固体催化溴丙炔和邻苯二甲酰亚胺钾盐的反应；采用四氧化三锰作为催化剂催化，同三乙胺、双三苯基磷二氯化钯、碘化亚铜一同促进反应的进行，提高反应效率和最终产物的收率，利于N‑(2‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑丙酰基)‑5‑甲氧基)甲酰胺的工业化生产推广。

主权项

一种N‑((2‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑丙酰基)‑5‑甲氧基)甲酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：将2‑硝基‑4‑甲氧基苯胺11.9mmol溶于20mL浓硫酸溶液中，降低体系温度至－5℃，将温度为0℃、浓度为2mol/L的亚硝酸钠溶液10mL快速地加入到剧烈搅拌的反应体系中，于0℃温度下反应10‑15min；将反应体系倾倒入温度为0℃、浓度为4mol/L的碘化钠溶液5mL中，继续反应30min；过滤的滤渣分别用6N盐酸、水洗涤，将粗产品在正己烷中结晶析出得黄色固体A；第二步：将溴丙炔8.4mmol和邻苯二甲酰亚胺钾盐8.4mmol加入到10mLN，N‑二甲基甲酰胺中，再添加二氧化锰固体0.2‑0.3g，在28℃温度下反应1‑2h；加入乙酸乙酯100mL混合后加水洗收集有机层，有机层再用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥后经色谱柱分离，洗脱剂选择石油醚－乙酸乙酯，经5∶1体积比洗脱后分离提纯得纯品B；第三步：将化合物A1.8mmol和化合物B1.5mmol加入到5mL干燥的N，N‑二甲基甲酰胺中，然后依次加入2mL三乙胺和双三苯基磷二氯化钯105mg，在氮气保护下脱气操作，迅速加入碘化亚铜0.2mmol和四氧化三锰0.01g，在氮气保护下反应2‑3h；抽滤，向滤液中加入乙酸乙酯60mL，水洗，有机层再用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪旋干有机层，得粗品C,经色谱柱分离，洗脱剂选择二氯甲烷－甲醇，经100∶l、50∶1体积比梯度洗脱后分离提纯得白色固体C；第四步：将0.3mmol化合物C加入到乙酸乙酯和水体积比为9:1的5mL混合液中，顺次加入九水硫化钠0.1mmol和浓盐酸3mmol，80℃回流反应1h后，加入锡0.1mmol及铜0.1mmol，继续回流反应2‑3h；加入饱和碳酸钠溶液调至碱性，猝灭反应，用乙酸乙酯和水体积比为1:1萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干有机层，得化合物D粗品，经色谱柱分离，洗脱剂选择二氯甲烷－甲醇，经100‑150∶1体积比梯度洗脱后分离提纯得淡黄色固体D；第五步：将乙酸酐0.9mL和甲酸1.0mL混合在50℃条件下反应30min后移至室温，将溶于1mL二氯甲烷的化合物D0.65mmol加入到反应体系中反应6‑7h；加入饱和碳酸氢钠中和剩余的酸至中性，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干有机层，得化合物E，粗品经色谱柱分离，洗脱剂选择二氯甲烷－甲醇，100∶1体积比洗脱得白色固体E，即N‑((2‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑丙酰基)‑5‑甲氧基)甲酰胺。