[发明专利]新的NPR-B激动剂

摘要

本发明公开了具有NPR‑B激动活性的新化合物。优选的化合物是含有8‑13个通过肽键彼此连接的常规或非常规L‑或D‑氨基酸残基的线性肽。

主权项

包含式I的氨基酸序列的化合物：B‑Xaa₁‑Xaa₂‑Xaa₃‑Xaa₄‑Xaa₅‑Xaa₆‑Xaa₇‑Xaa₈‑Xaa₉‑Xaa₁₀‑Z      (I)其中B选自H、R^b1‑、R^b2‑C(O)‑、R^b2‑S(O₂)‑、R^b3‑Baa‑；Baa是常规α‑氨基酸、非常规α‑氨基酸或β‑氨基酸；R^b1选自任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₁₂烷基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₁₂链烯基；任选被NR^b4R^b5、OH或OR^b6取代的C₁‑C₁₂烷基芳基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₁₂炔基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的芳基C₁‑C₁₂烷基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₁₂烷基C₃‑C₈环烷基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₃‑C₆环烷基C₁‑C₁₂烷基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₉烷硫基C₂‑C₁₀烷基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₉烷基磺酰基C₁‑C₄烷基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₉烷基亚磺酰基C₁‑C₁₀烷基；CH₃‑(CH₂)_qb‑O‑[‑CH₂‑(CH₂)_nbO]_mb‑CH₂‑(CH₂)_pb‑、2‑噻唑基，其任选被C_1‑8烷基取代；qb＝0‑3nb＝1‑3mb＝1‑3pb＝1‑3R^b2选自任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₁₂烷基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₁₂链烯基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的芳基C₁‑C₁₂烷基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₁₂炔基；任选被NR^b4R^b5、OH或OR^b6取代的C₁‑C₁₂烷基芳基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₁₂烷基C₃‑C₈环烷基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₃‑C₆环烷基C₁‑C₁₂烷基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₉烷硫基C₁‑C₁₀烷基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₉烷基磺酰基C₁‑C₁₀烷基；任选被NR^b4R^b5、OH、OR^b6、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的C₁‑C₉烷基亚磺酰基C₁‑C₄烷基、CH₃‑(CH₂)_qb‑O‑[‑CH₂‑(CH₂)_nbO]_mb‑CH₂‑(CH₂)_pb‑；qb＝0‑3nb＝1‑3mb＝1‑3pb＝0‑3R^b3选自H、R^b1‑、R^b2‑C(O)‑或R^b2‑S(O₂)‑；R^b4、R^b5和R^b6独立地选自H或C₁‑C₄烷基，且Xaa₁选自直连键、常规α‑氨基酸；非常规α‑氨基酸；β‑氨基酸；γ‑氨基酸；或式IIa‑y的残基：R^1a选自H、C₁‑C₆烷基；R^1b选自H、任选被OH取代的C₁‑C₆烷基、任选被OH取代的羟基C₁‑C₆烷基；R^1c选自H、C₁‑C₆烷基；R^1d选自H、C₁‑C₆烷基；R^1a和R^1b一起可以形成杂环；n¹是0至3；Xaa₂是式IIIa‑g的氨基酸残基：其中R^2a选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、C₁‑C₂烷基C₃‑C₇环烷基和芳基C₁‑C₂烷基；R^2b和R^2c独立地选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基，条件是R^2b和R^2c中至少一个是H；R^2d表示0至3个取代基，所述取代基各自独立地选自H、Cl、F、Br、NO₂、NH₂、CN、CF₃、OH、OR^2e和C₁‑C₄烷基；R^2a和R^2b或者R^2a和R^2c一起可以形成杂环；R^2e选自甲基、乙基、丙基和异丙基；或者Xaa₁和Xaa₂一起可以选自式IVa‑b的氨基酸残基Xaa₃选自Gly、Ala、常规D‑α‑氨基酸、非常规D‑α‑氨基酸和式Va的氨基酸残基：其中R^3a选自H或C₁‑C₄烷基；R^3b选自H、‑(CH₂)_n3a‑X^3a；n3a是1至5；X^3a选自H、NR^3cR^3d；R^3c和R^3d独立地选自H、C₁‑C₈烷基、‑(C＝N)‑NH₂和‑(CH₂)_n3bX^3b；n3b是1至4；X^3b选自NR^3eR^3f、C₅‑C₆杂芳基、C₄‑C₇杂环基、‑NHC(＝N)NH₂；R^3e和R^3f独立地选自H、C₁‑C₈烷基，其中R^3e和R^3f可以形成环结构；R^3a和R^3b可以连接从而形成环结构；或者R^3a和R^3b可以与选自N、O和S的杂原子连接从而形成杂环结构；或者Xaa₂和Xaa₃一起可以选自式Vb的氨基酸残基：其中R^3g表示0至3个取代基，所述取代基各自独立地选自H、Cl、F、Br、NO₂、NH₂、CN、CF₃、OH、OR^3h和C₁‑C₄烷基；R^3h选自C₁‑C₄烷基Xaa₄是式VIa‑h的氨基酸残基：其中R^4a选自H、可以被选自OH、CO₂R^4c、C(＝O)‑NH₂、5‑6元杂芳基、C₁‑C₁₀烷基、C₅‑C₈环烷基C₁‑C₁₀烷基和C₅‑C₈环烷基的原子团取代的C₁‑C₈烷基、‑(CH₂)_n4a‑X^4a；n4a是1或2；R^4b选自H和甲基；R^4c选自H和C₁‑C₃烷基；且X^4a是OH、CO₂R^4d、NR^4eR^4f、SR^4g、4‑咪唑基、4‑羟基苯基；R^4d、R^4e和R^4f独立地选自H和C₁‑C₃烷基；R^4g选自C₁‑C₃烷基；m4a和m4b独立地选自0或1；R^4h是C₂‑C₆烷基；或者Xaa₃和Xaa₄一起可以选自式VIb‑h的氨基酸残基；Xaa₅是式VII的氨基酸残基：其中R^5a是(CH₂)_n5a‑X^5a；n5a是1至6；X^5a选自H、NH₂和C_4‑7含胺的脂肪族杂环；R^5b选自H和甲基；R^5c选自H和甲基；并且其中R^5c和R^5a可以结合从而形成四至六元杂环或可以与选自N、O和S的杂原子连接从而形成单环或二环的杂环结构；其中所述杂环可以具有0至3个取代基，所述取代基各自独立地选自OH、OR^5d、F、C₁‑C₄烷基、‑NHC(＝NH)NH₂、芳基和NR^5eR^5f；R^5d选自C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷基芳基；R^5e选自H、C₁‑C₄烷基、‑C(＝O)(CH₂)_n5b‑X^5b、‑CH₂(CH₂)_n5c‑X^5b；R^5f选自H、C₁‑C₄烷基、‑CH₂(CH₂)_n5d‑X^5c；n5b选自1、2、3和4；n5c和n5d独立地选自2、3和4；X^5b和X^5c独立地选自H、NR^5gR^5h；R^5g和R^5h独立地选自H、C₁‑C₄烷基；Xaa₆是式VIIIa‑d的氨基酸残基：其中R^6a选自C₁‑C₈烷基、芳基C₁‑C₄烷基、C₄‑C₇环烷基C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷基S(C₁‑C₄烷基)和C₄‑C₇环烷基，其中所述C₁‑C₈烷基和C₄‑C₇环烷基可以被选自OH、O(C₁‑C₄烷基)、S(C₁‑C₄烷基)和NR^6dR^6e的原子团取代；R^6b是H；R^6c选自H和C₁‑C₄烷基；R^6a和R^6e独立地选自H和C₁‑C₄烷基；其中R^6a和R^6c可以形成环结构，所述环结构可以被选自OH、C₁‑C₄烷基、NH₂和F的原子团取代；或者R^6a和R^6c可以与选自N、O和S的杂原子连接从而形成杂环结构；或者Xaa₅和Xaa₆一起可以是式VIIIe的氨基酸残基：Xaa₇是式IXa‑b的氨基酸残基：其中R^7a选自C₁‑C₄烷基、C₃‑C₇环烷基、2‑噻吩基、(CH₂)_n7a‑X^7a和被OH取代的C₁‑C₄烷基；R^7b是H和2‑噻吩基；R^7c选自H和甲基；R^7d是C_1‑4烷基；n^7a选自1和2；X^7a选自2‑噻吩基、C(＝O)OR^7e、C(＝O)NH₂、S(＝O)₂OH、OS(＝O)₂OH、B(OH)₂、P(＝O)(OH)₂和OP(＝O)(OH)₂；其中R^7e选自H和C₁‑C₄烷基；Xaa₈是式Xa‑g的氨基酸残基：其中R^8a选自(CH₂)_m8a‑X^8a和C₄‑C₇含氮的脂肪族杂环；m^8a＝1‑5；X^8a选自H、NH₂和‑NHC(＝NH)NH₂；R^8b选自H和甲基；R^8c选自H、NH₂和OH；Y^8a选自CH(R^8d)和S；R^8d选自H、芳基和OH；Y^8b选自CH(R^8e)和NH；R^8e选自H、NH₂和OH；Y^8c选自CH₂和NR^8f；R^8f选自H、‑C(＝NH)NH₂和‑C(＝O)CH₂NH₂；或者Xaa₇和Xaa₈一起可以是式Xh的氨基酸残基：Xaa₉选自直连键和式XIa‑c的氨基酸残基，其中R^9a选自C₁‑C₅烷基和C₄‑C₇环烷基；R^9b选自H、C₁‑C₅烷基；且其中R^9a和R^9b可以形成5‑7元环烷基环；R^9c选自H、甲基；或者Xaa₈和Xaa₉一起可以是式XId的残基：且Z选自H、OR^11a、NHR^11b常规α‑氨基酸、非常规α‑氨基酸、β‑氨基酸；和由2至30个选自常规α‑氨基酸、非常规α‑氨基酸和β‑氨基酸的氨基酸组成的肽；其中R^11a和R^11b独立地选自H、C₁‑C₈烷基、C₄‑C₈环烷基、C₇‑C₁₂二环烷基、C₇‑C₁₂环烷基芳基、C₁‑C₄烷基C₄‑C₈环烷基或式XIIa‑c的残基：