[发明专利]一种液体6-APA直通阿莫西林的工艺

摘要

本发明涉及一种液体6‑APA直通制备阿莫西林的工艺，属于药品制备技术领域。该工艺以青霉素脱脂液为起始原料，先后经过裂解反应、萃取分相、树脂柱吸附除杂、蒸馏、浓缩得到浓度为80‑100g/L的6‑APA溶液，再与对羟基苯甘氨酸甲酯在II型青霉素G酰化酶的催化作用下，合成阿莫西林。与传统方法相比，节省了6‑APA结晶、离心、干燥等后续步骤，减少了固定资产的投资，降低了能源损耗、设备损耗，降低了成本，增加了利润，减轻了对员工身体的损害；与以往直通法制备阿莫西林相比，采用二氯甲烷为萃取剂，阿莫西林摩尔总收率相对较高，萃取剂易于蒸馏分离，大大降低了产品中残留溶媒含量，提高了用药安全性，值得在生产上推广。

主权项

1.一种液体6‑APA直通阿莫西林的工艺，其特征在于，包括如下操作步骤：（1）用I型固定化青霉素G酰化酶裂解青霉素脱脂液，得到6‑APA和苯乙酸的混合裂解溶液；（2）向裂解液中加入萃取剂，酸化、搅拌、静置分相后，分离得到6‑APA溶液和苯乙酸溶液；（3）6‑APA溶液通过大孔吸附树脂柱层析分离，去除残留的苯乙酸，收集处理后的6‑APA溶液；（4）用氨水调节6‑APA溶液pH至弱酸性，减压蒸馏出残留在溶液中的萃取剂，并通过纳滤系统进行浓缩；（5）将得到的6‑APA浓缩液加到装有II型固定化青霉素G酰化酶的反应器中，再加入对羟基苯甘氨酸甲酯，反应合成阿莫西林；（6）将所得阿莫西林粗品加酸溶解、抽滤后，加碱结晶、养晶、抽滤、洗涤、干燥，得成品阿莫西林；其中，所述步骤（1）中，青霉素脱脂液的浓度为10wt%‑20wt%，裂解反应的酶的活力为110‑200U/g，向装有I型固定化青霉素G酰化酶1kg的反应器中加入青霉素浓度为10wt%的青霉素脱脂液20kg、或向装有I型固定化青霉素G酰化酶2.4kg的反应器中加入青霉素浓度为15wt%的青霉素脱脂液20kg、或向装有I型固定化青霉素G酰化酶22kg的反应器中加入青霉素浓度为18wt%的青霉素脱脂液20kg，裂解反应的温度控制在25‑35℃，pH控制在7.5‑8.5，调节pH所用氨水浓度为5wt%；所述步骤（1）中，当青霉素的转化率≥97%时，停止裂解反应；所述步骤（2）中，裂解液与萃取剂的体积比为1~3:1，所用萃取剂为二氯甲烷，酸化至pH为0.8‑1.5，调节pH所用盐酸浓度为30wt%，萃取分相温度控制在2‑12℃；所述步骤（3）中，所用大孔树脂为苯乙烯类，型号为LXT‑080或LXT‑081中的一种，控制流速3‑5BV/h，温度在5‑10℃，控制过树脂柱后苯乙酸残留在80ppm以下；所述步骤（4）中，用20 wt %的氨水调节6‑APA溶液pH为6‑7，减压蒸馏温度控制在30‑35℃，真空度控制在0.075MPa以上；所述步骤（4）中，纳滤浓缩后，6‑APA溶液浓度控制在80‑120g/L。