[发明专利]一种利格列汀的制备方法

摘要

本发明属于原料药制备技术领域，具体涉及利格列汀的制备方法改进。本发明提供了一种利格列汀的制备方法，在利格列汀两步缩合反应中将用到的缚酸剂无水碳酸钠控制粒径为微米级，反应无需使用碘化物催化剂，同样使反应温度降低，反应时间缩短，并且将两步反应改为“一锅法”制备得到纯度高、产率高的关键中间体E化合物。本发明的制备方法适合利格列汀的工业化大生产，并且最终得到高纯度、高得率的利格列汀。

主权项

一种利格列汀的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：以8‑溴‑7‑(2‑丁炔基)‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮、2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉、(R)‑3‑叔丁氧羰基氨基哌啶为原料，在微米级碳酸钠作为缚酸剂、N‑甲基‑2‑吡咯烷酮的条件下，反应温度为55～60℃，制备得到中间体化合物1‑[(4‑甲基‑喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑[(R)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑哌啶‑1‑基]‑2,6‑二酮‑2,3,6,7‑四氢‑1H‑嘌呤；中间体化合物通过二氯甲烷和正己烷精制后，再用三氟乙酸脱保护，无水乙醇和甲基叔丁基醚精制得到利格列汀；所述的微米级碳酸钠的粒径为50～200μm；原料中，8‑溴‑7‑(2‑丁炔基)‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮、2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉和(R)‑3‑叔丁氧羰基氨基哌啶的投料比为摩尔比1.0:1.0‑1.5:1.0‑1.5。