[发明专利]结合近红外染料的转铁蛋白及含该蛋白的光声成像用造影剂

摘要

本发明提供呈现在近红外波长区中的高吸收系数，高肿瘤蓄积性，高肿瘤/血中比和高成像对比度的新的结合近红外染料的转铁蛋白，及包括所述转铁蛋白的光声成像用造影剂。本发明提供转铁蛋白和具有吸收近红外波长区的光的特定的结构的有机染料共价结合的化合物。

主权项

以下式(I)表示的化合物：TF‑(L‑D)n   (I)其中在式(I)中，TF表示转铁蛋白，L表示接头，D表示近红外染料，n表示经标记的近红外染料的数及L任选地缺失；在式(I)中，D由以下式(d1)～(d4)之任一个表示：其中在式(d1)中，L₁₁，L₁₂，L₁₃，L₁₄和L₁₅可各相同或不同，且表示CH或CR₁₅，及R₁₅表示具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基；L₁₁，L₁₂，L₁₃，L₁₄和L₁₅可一起形成4‑元环～6‑元环；R₁₁，R₁₂，R₁₃和R₁₄可各相同或不同，且表示氢原子，具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基，‑R_D1‑SO₃^‑或‑R_E1‑SO₃X₁₁；R_D1和R_E1表示具有1～10个碳原子的线性或分支的亚烷基；X₁₁表示下列之任一个：氢原子，钠原子，钾原子，或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子；R_A1表示具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基，‑R_C1‑SO₃^‑，‑R_G1‑SO₃X₁₅或‑R_F1‑CO₂X₁₄；X₁₄和X₁₅表示下列之任一个：氢原子，钠原子，钾原子，或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子；R_C1，R_F1和R_G1表示具有1～10个碳原子的线性或分支的亚烷基；当R_A1表示具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基时，可包括卤素离子或有机酸离子作为对离子；R_B1表示具有1～10个碳原子的线性或分支的亚烷基；Z₁₁表示氢原子，或与结合于Z₁₁的吲哚环一起形成包括下列的环状芳族环：苯并[e]吲哚环，苯并[f]吲哚环或苯并[g]吲哚环，及环状芳族环中的氢原子可被具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基，具有1～10个碳原子的线性或分支的烷氧基取代；及*表示与L结合、或当结合近红外染料的转铁蛋白不包括L时与转铁蛋白结合的连键；在式(d2)中，L₁₀₁，L₁₀₂，L₁₀₃，L₁₀₄，L₁₀₅，L₁₀₆和L₁₀₇可各相同或不同，且表示CH或CR₁₀₅，及R₁₀₅表示具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基；L₁₀₁，L₁₀₂，L₁₀₃，L₁₀₄，L₁₀₅，L₁₀₆和L₁₀₇可一起形成4‑元环～6‑元环；R₁₀₁，R₁₀₂，R₁₀₃和R₁₀₄可各相同或不同，且表示氢原子，具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基，‑R_D11‑SO₃^‑或‑R_E11‑SO₃X₁₀₁；R_D11和R_E11表示具有1～10个碳原子的线性或分支的亚烷基；X₁₀₁表示下列之任一个：氢原子，钠原子，钾原子，或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子；R_A11表示具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基，‑R_C11‑SO₃^‑，‑R_G11‑SO₃X₁₀₅或‑R_F1‑CO₂X₁₀₄；X₁₀₄和X₁₀₅表示下列之任一个：氢原子，钠原子，钾原子，或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子；R_C11，R_F11和R_G11表示具有1～10个碳原子的线性或分支的亚烷基；当R_A11表示具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基时，可包括卤素离子或有机酸离子作为对离子；R_B11表示具有1～10个碳原子的线性或分支的亚烷基；Z₁₀₁表示氢原子，或与结合于Z₁₀₁的吲哚环一起形成包括下列的环状芳族环：苯并[e]吲哚环，苯并[f]吲哚环或苯并[g]吲哚环，及环状芳族环中的氢原子可被具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基，具有1～10个碳原子的线性或分支的烷氧基取代；及*表示与L结合、或当结合近红外染料的转铁蛋白不包括L时与转铁蛋白结合的连键；在式(d3)中，R₂₀₁～R₂₁₂可各相同或不同，且表示氢原子，具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基；X₂₄表示下列之任一个：氢原子，钠原子，钾原子，或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子；L₂₁，L₂₂，L₂₃，L₂₄和L₂₅可各相同或不同，且表示CH或CR₂₅，及R₂₅表示具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基；L₂₁，L₂₂，L₂₃，L₂₄和L₂₅可一起形成4‑元环～6‑元环；R₂₁，R₂₂，R₂₃和R₂₄可各相同或不同，且表示氢原子，具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基，‑R_D2‑SO₃^‑或‑R_E2‑SO₃X₂₁；R_D2和R_E2表示具有1～10个碳原子的线性或分支的亚烷基；X₂₁表示下列之任一个：氢原子，钠原子，钾原子，或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子；R_A2表示具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基，‑R_C2‑SO₃^‑，‑R_G2‑SO₃X₂₅或‑R_F2‑CO₂X₂₆；X₂₅和X₂₆表示下列之任一个：氢原子，钠原子，钾原子，或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子；R_C2，R_F2和R_G2表示具有1～10个碳原子的线性或分支的亚烷基；当R_A2表示具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基时，包括卤素离子或有机酸离子作为对离子；R_B2表示具有1～10个碳原子的线性或分支的亚烷基；及*表示与L结合、或当结合近红外染料的转铁蛋白不包括L时与转铁蛋白结合的连键；在式(d4)中，R₃₀₁～R₃₁₂可各相同或不同，且表示氢原子，具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基；X₃₄表示下列之任一个：氢原子，钠原子，钾原子，或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子；L₃₁，L₃₂，L₃₃，L₃₄，L₃₅，L₃₆和L₃₇可各相同或不同，且表示CH或CR₃₅，及R₃₅表示具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基；L₃₁，L₃₂，L₃₃，L₃₄，L₃₅，L₃₆和L₃₇可一起形成4‑元环～6‑元环；R₃₁，R₃₂，R₃₃和R₃₄可各相同或不同，且表示氢原子，具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基，‑R_D3‑SO₃^‑或‑R_E3‑SO₃X₃₁；R_D3和R_E3表示具有1～10个碳原子的线性或分支的亚烷基；X₃₁表示下列之任一个：氢原子，钠原子，钾原子，或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子；R_A3表示具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基，‑R_C3‑SO₃^‑，‑R_G3‑SO₃X₃₅或‑R_F3‑CO₂X₃₄；X₃₄和X₃₅表示下列之任一个：氢原子，钠原子，钾原子，或源于氨、三乙基胺、赖氨酸或精氨酸的阳离子；R_C3，R_F3和R_G3表示具有1～10个碳原子的线性或分支的亚烷基；当R_A3表示具有1～10个碳原子的线性或分支的烷基时，包括卤素离子或有机酸离子作为对离子；R_B3表示具有1～10个碳原子的线性或分支的亚烷基；及*表示与L结合、或当结合近红外染料的转铁蛋白不包括L时与转铁蛋白结合的连键；以及在式(I)中，L由以下式(l1)～(l5)之任一个表示：在式(l1)～(l5)中，*表示与转铁蛋白或近红外染料结合，及2个*之任一个任选地与转铁蛋白或近红外染料结合。