[发明专利]一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，属于医药中间体的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：。该工艺路线不仅避免了化学合成法中丁基锂、氰化钾和高碘酸等危险、剧毒、价格昂贵药品的使用，而且由于四异丙基氧钛和S‑联苯酚混合手性催化剂的使用使产品的ee值得到有效提高，并能在常压条件下同时还原烯烃和硝基，该合成方法原料廉价易得，路线操作简单，重复性好而且收率很高，适合工业化生产。 1

主权项

1.一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法，其特征在于具体步骤为：

A、在甲醇中由呋喃和液溴制备1,1,4,4‑四甲氧基‑2‑丁烯，具体过程为：在反应容器中加入呋喃和甲醇，在氮气保护下于‑50℃滴加液溴反应3h，然后升温至0℃继续反应2h，反应结束后升至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH为7‑8，减压蒸出甲醇，再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后分出有机相，再蒸出乙酸乙酯得到1,1,4,4‑四甲氧基‑2‑丁烯；

B、1,1,4,4‑四甲氧基‑2‑丁烯在高锰酸钾和弱酸甲基磺酸或对甲苯磺酸的作用下氧化生成1,1‑二甲氧基乙醛，具体过程为：在反应容器中加入1,1,4,4‑四甲氧基‑2‑丁烯和甲苯，再加入高锰酸钾和甲基磺酸或对甲基苯磺酸，在氮气保护下于80℃反应，TLC监控原料反应完全后减压蒸除甲苯后加入氯仿，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液的pH为中性，分出有机相，蒸除氯仿得到1,1‑二甲氧基乙醛；

C、1,1‑二甲氧基乙醛在催化剂无水氧化铝的催化作用下与硝基甲烷发生加成反应生成1,1‑二甲氧基‑2‑羟基‑3‑硝基丙烷，具体过程为：在反应容器中将1,1‑二甲氧基乙醛、硝基甲烷和催化剂无水氧化铝加入到DMF中，在氮气保护下加热至130℃反应，反应结束后降至室温，抽滤反应液，滤液经浓缩后加入饱和氯化钠溶液，再用二氯甲烷萃取，有机相蒸除溶剂后得到1,1‑二甲氧基‑2‑羟基‑3‑硝基丙烷；

D、1,1‑二甲氧基‑2‑羟基‑3‑硝基丙烷在浓硫酸的作用下脱水得到1,1‑二甲氧基‑3‑硝基‑2‑丙烯，具体过程为：在反应容器中于0‑5℃将1,1‑二甲氧基‑2‑羟基‑3‑硝基丙烷的甲苯烷溶液滴入浓硫酸，滴加完后升温回流反应并分出水分，反应结束后用三乙胺调节反应液的pH为中性，蒸除甲苯后，加入饱和氯化钠溶液，再用氯仿萃取，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸除溶剂得到1,1‑二甲氧基‑3‑硝基‑2‑丙烯；

E、以冰乙酸为溶剂，1,1‑二甲氧基‑3‑硝基‑2‑丙烯在催化剂多聚磷酸的催化作用下水解得到3‑硝基‑2‑丙烯醛，具体过程为：在反应容器中将1,1‑二甲氧基‑3‑硝基‑2‑丙烯和催化剂多聚磷酸置于溶剂冰乙酸中，室温搅拌反应，反应结束后向反应液中加入冰水使多聚磷酸全部分解，然后用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸除溶剂后得到3‑硝基‑2‑丙烯醛；

F、3‑硝基‑2‑丙烯醛、烷基醇和二乙烯酮在四异丙基氧钛和S‑联苯酚混合催化剂的催化作用下得到(5S)‑7‑硝基‑5‑羟基‑3‑氧代‑6‑庚烯酸烷基酯，其中烷基醇为异丙醇或叔丁醇，具体过程为：在反应瓶容器中将3‑硝基‑2‑丙烯醛、烷基醇和四异丙基氧钛（Ti(O‑i‑Pr)₄）与S‑联苯酚（S‑(‑)BINOL）混合催化剂加入到THF溶液中，在氮气保护下于‑78℃滴加二乙烯酮的THF溶液，滴加完后保持温度继续搅拌反应，反应结束后升至室温，过滤反应液经洗涤、萃取、蒸除溶剂得到(5S)‑7‑硝基‑5‑羟基‑3‑氧代‑6‑庚烯酸烷基酯，产品收率和光学纯度都很高，其中烷基醇为异丙醇或叔丁醇；

G、(5S)‑7‑硝基‑5‑羟基‑3‑氧代‑6‑庚烯酸烷基酯在催化剂硼氢化钠的催化作用下经羰基还原得到(3R,5S)‑7‑硝基‑3,5‑二羟基‑6‑庚烯酸烷基酯，具体过程为：在反应容器中于10℃加入(5S)‑7‑硝基‑5‑羟基‑3‑氧代‑6‑庚烯酸烷基酯的THF溶液和硼氢化钠的THF溶液，保持温度搅拌反应，反应结束后蒸除THF，再加入饱和氯化钠溶液，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸铵干燥后过滤，滤液蒸除溶剂后得到(3R,5S)‑7‑硝基‑3,5‑二羟基‑6‑庚烯酸烷基酯；

H、(3R,5S)‑7‑硝基‑3,5‑二羟基‑6‑庚烯酸烷基酯在催化剂吡啶氢溴酸盐的催化作用下与丙酮反应得到(4R‑Cis)‑6‑硝乙烯基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑己酸烷基酯，具体过程为：在反应容器中将(3R,5S)‑7‑硝基‑3,5‑二羟基‑6‑庚烯酸烷基酯加入无水乙醇和丙酮的混合溶液中，再加入催化剂吡啶氢溴酸盐，加热至55‑60℃保温反应，反应结束后冷却析出白色固体，抽滤, 滤饼用无水乙醇洗涤并烘干后得到(4R‑Cis)‑6‑硝乙烯基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑己酸烷基酯；

I、(4R‑Cis)‑6‑硝乙烯基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑己酸烷基酯在催化剂钯碳/水合肼或还原铁粉/冰乙酸的催化作用下经双键加成和硝基还原得到(4R‑Cis)‑6‑氨乙基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑己酸烷基酯，具体过程为：将(4R‑Cis)‑6‑硝乙烯基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑己酸烷基酯和催化剂钯碳/水合肼或还原铁粉/冰乙酸加入到反应容器中，以甲醇或乙醇和水的混合溶液作为溶剂在一定温度下反应制得目标产物(4R‑Cis)‑6‑氨乙基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑己酸烷基酯。