[发明专利]苯基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用

摘要

本发明涉及一类苯基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用。具体而言，本发明涉及一类结构新颖的如下通式(Ι)所示的苯基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物以及衍生物，其制备方法、药物组合物及其在制备治疗与前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型(PCSK9)相关的疾病，包括预防和治疗高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪肝变形、动脉粥样硬化、肥胖等代谢性疾病药物中的应用。本文公开的化合物还能降低总胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯，并且增加肝LDL受体表达、抑制PCSK9表达以及活化AMP活化的蛋白激酶。

主权项

如式(I)所示的苯基[a]吲哚[2,3‑g]并喹嗪类化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其中，R1和R2各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的5‑7元的杂环、取代或未取代的C1～C6烷基苯基、取代或未取代的C1～C6烷基5‑7元杂芳基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C10酰基、取代或未取代的C2～C10酯基、氨基、取代或未取代的C1‑C6酰胺基、‑OSO2R9、‑OCOR9；且所述的R1和R2不同时为氢；或所述的R1和R2和相邻的‑(CH2)n‑O以及C＝C共同构成取代或未取代的5‑7元的杂环，其中，所述的杂环为全部饱和的杂环、部分不饱和的杂环或芳杂环；R3、R4各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、胺基、羟基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的5‑7元的杂环、取代或未取代的C1～C6烷基苯基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C10酰基、取代或未取代的C2～C10酯基、氨基、C1～C6烷基胺基、取代或未取代的C1‑C6酰胺基、‑OSO2R9、‑CH2OSO2R9、‑OCOR9；R5、R6、R7和R8各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、羟基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C12环烷基、氰基、硝基、羧基、巯基、‑NR9R10、‑NCOR9R10、‑SO2R9、‑SO2NR9R10、‑OSO2R9、或‑OCOR9；R9和R10自独立地为氢、氘、氚、卤素、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6的烷基、或未取代或由1‑3个卤素取代的C3‑C6环烷基、未取代或由1‑3个卤素取代的C6～C10芳基、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C3烷基‑C6～C10芳基、未取代或由1‑3个卤素取代的5‑7元杂芳基；且当R3和R4同时为氢时，R1、R2、R6、R7中至少一个为选自下组的基团：取代的C6～C10芳基、取代的5‑7元的杂环、‑OSO2R9；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或由卤素或C3～C6环烷基取代的C1～C6(优选为C1‑C4)烷基、C1～C4烷氧基、C3‑C6环烷基、C1～C4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、氰基、硝基、氧原子(＝O)、羟基‑C1～C6烷基、羧基、巯基、未取代或被1‑3个卤素或羟基取代的C6～C10芳基、未取代或被卤素取代的5‑7元杂环、未取代或被卤素取代的C2‑C6酰基、C1‑C6羟烷基、‑NR9R10、‑NCOR9R10、‑SO2R9、‑OSO2R9、‑SO2NR9R10、‑COOR9、或‑OCOR9；n为0或1。