[发明专利]一种基于核受体共调节因子的甲状腺激素干扰物虚拟筛选及其干扰活性的定量计算方法

摘要

本发明公开了一种基于核受体共调节因子的甲状腺激素干扰物虚拟筛选及其干扰活性的定量计算方法，它基于核受体共调节因子调节机制，采用分子动力学模拟和结合自由能计算方法，通过12号螺旋的稳定位置、甲状腺激素的后踢与共激活因子、共抑制因子相互关系判断受测化合物的甲状腺激素干扰效应，区分积极的抗性、消极的抗性和拟性效应，通过计算配体‑受体结合自由能预测相关活性大小。与现有技术相比，本发明相比于传统的体外筛查方法，成本低廉、操作简单、效率更高；相比于其他虚拟筛选方法，此方法更全面地考虑了分子作用机制，可以区分拟性和抗性，定性和定量预测结果更可靠。

主权项

1.一种基于核受体共调节因子的甲状腺激素干扰物虚拟筛选及其干扰活性的定量计算方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以受体晶体结构为模板构建甲状腺激素受体初始结构，并对初始结构进行验证和优化得到甲状腺激素受体；构建并优化化合物配体分子，将化合物配体分子对接到受体的对接口袋中，得到配体‑受体复合体；最后将所得配体‑受体复合体进行分子动力学模拟；(2)从分子动力学模拟得到的分子运动轨迹中提取平衡状态下的分子构象，即平衡构象；对于促使第十二号螺旋阻挡共激活因子结合位置的配体，判定为消极的甲状腺激素受体拮抗剂；(3)分别将共激活因子和共抑制因子对接到步骤(2)中提取到的平衡构象中，并通过对接打分判断平衡构象趋向于与共激活因子结合还是与共抑制因子结合；若平衡构象趋向于与共激活因子结合，则将配体鉴定为甲状腺激素受体激活剂；若平衡构象趋向于与共抑制因子结合，则将配体鉴定为积极的甲状腺激素受体拮抗剂；(4)对于步骤(3)中鉴定得到的甲状腺激素受体激活剂，将其与共激活因子对接得到的配体‑受体‑共激活因子复合体进行分子动力学模拟；对于步骤(3)中鉴定得到的积极的甲状腺激素受体拮抗剂，将其与共抑制因子对接得到的配体‑受体‑共抑制因子复合体进行分子动力学模拟；(5)选取具有甲状腺激素干扰活性的代表性化合物进行活性测试，对其与甲状腺激素受体之间的结合自由能和其活性大小进行回归建模；计算步骤(2)～(4)中筛选出的消极的甲状腺激素受体拮抗剂、甲状腺激素受体激活剂和积极的甲状腺激素受体拮抗剂与受体之间的结合自由能，并代入回归建模所得公式进行计算，即可定量计算筛选出的甲状腺激素干扰物的活性。