[发明专利]制备泼尼松龙的方法

摘要

本发明公开了一种制备泼尼松龙的方法，以二羟黄体酮脱氢物为原料，先将11位的α羟基改造为β羟基，再通过碘代、置换等反应得到泼尼松龙及其衍生物，反应式如下：。本发明首次以二羟黄体酮脱氢物为原料，制备得到泼尼松龙及其衍生物，总收率在80%以上，降低了生产成本，适合规模化工业生产。

主权项

制备泼尼松龙的方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）缩酮保护反应：在反应瓶中加入醇类试剂和原甲酸三乙酯、环己烷和对甲苯磺酸,加热至回流，反应2小时，常压分馏出乙醇‑环己烷共沸物，至无溶剂蒸出时补加环己烷，回流1小时，常压分馏出乙醇‑环己烷共沸物，至无溶剂蒸出时，加热至100℃，减压蒸馏2小时，降温至室温，得到活性酯，氮气保护待用；氮气保护下，在反应瓶中加入二羟黄体酮脱氢物（1），加入反应溶剂和催化剂，室温下加入活性酯，缓慢加热至一定温度反应一定时间；TLC检测无原料点时停止反应，加入碱液淬灭反应，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入冰水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得到缩酮保护产物（2），反应式为；（2）氧化反应：在反应瓶中加入缩酮保护产物（2），加入二氯甲烷，搅拌溶解，待用；在另一反应瓶中加入PCC、NaOAc和二氯甲烷，搅拌溶解；于室温下，将缩酮保护产物（2）的二氯甲烷溶液滴入反应瓶中，搅拌反应3小时；TLC检测无原料点时停止反应，将反应液经硅胶过滤除去PCC及无机盐，滤液减压浓缩至干，得到氧化产物（3），反应式为；（3）还原反应：于室温下，在反应瓶中加入氧化产物（3），硼氢化钾和甲醇，加热至一定温度，保温反应一定时间；TLC检测无原料点时停止反应，加入10%的盐酸调节反应液pH值至酸性，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入冰水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得还原产物（4），反应式为；（4）碘代反应：(a)配制碘液： 在单口瓶中加入CaCl₂和甲醇，搅拌溶清，避光，加入碘,搅拌30分钟以上，待用；（b）反应瓶中加入无水CaCl₂和甲醇，搅拌溶清，加入还原产物（4）和三氯甲烷，降温至0℃～10℃后加入CaO，避光，降温至一定温度下滴加碘液，滴加完后继续保温反应，TLC检测无原料点时停止反应，滴入20%氯化铵水溶液淬灭反应，减压浓缩，倾入冰水水析，抽滤至干，得到上碘产物（5a+5b），反应式为；（5）置换反应：在反应瓶中加入醋酸钾,丙酮，冰醋酸，水，于室温下搅拌15分钟，加入上碘产物（5a+5b），加热至回流，反应3小时，TLC检测无原料点时停止反应，减压浓缩至无馏分蒸出，倒入冰水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得置换产物（6），反应式为；（6）水解反应：碱液的配制：在反应瓶中投入甲醇和氢氧化钠，搅拌1小时溶解，备用；在另一反应瓶中加入置换产物（6）和甲醇，搅拌，氮气保护，降温至一定温度下，滴加氢氧化钠‑甲醇溶液，保温反应一定时间，TLC检测无原料点时停止反应，加入冰醋酸调节pH，减压浓缩至无馏分蒸出，倾入冰水水析，抽滤至干，真空烘箱烘干得水解产物（7），反应式为。