[发明专利]用水杨酸甲酯制备2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸的方法

摘要

一种用水杨酸甲酯制备2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸的方法，该方法以水杨酸甲酯为原料，经过氯磺酸和氯化亚砜磺化、N‑甲基哌嗪取代、硫酸二乙酯或溴乙烷乙基化、在碱液中水解反应，最后合成得到2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸。该方法工艺简单，操作方便，原料廉价易得，安全、高效、环保，更适合工业化生产。

主权项

一种用水杨酸甲酯制备2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸的方法，其特征是：其合成路线为：具体步骤如下：（1）合成5‑氯磺酰基‑2‑羟基‑苯甲酸甲酯以水杨酸甲酯为起始原料，加入氯磺酸和氯化亚砜，其中，水杨酸甲酯∶氯磺酸的摩尔比为1∶2.5～1∶3.5，水杨酸甲酯∶氯化亚砜的摩尔比为1∶1，制备5‑氯磺酰基‑2‑羟基‑苯甲酸甲酯，该反应分一次投料方式(a)和两次投料方式(b)；(a)、一次投料方式：将水杨酸甲酯（Ⅱ）滴加到氯磺酸和氯化亚砜组成的混合溶液中，滴加完毕后，在20℃～25℃反应，反应时间为2小时～15小时，然后将反应液倒入碎冰中，抽滤，得到5‑氯磺酰基‑2‑羟基‑苯甲酸甲酯（Ⅲ）；(b)、两次投料方式：先将水杨酸甲酯（Ⅱ）滴加到氯磺酸中，滴加完毕，20℃～25℃反应，反应时间为2小时，再向反应液中滴加氯化亚砜，滴加完毕继续在20℃～25℃反应，反应时间为4小时～15小时，然后将反应液倒入碎冰中，抽滤，得到5‑氯磺酰基‑2‑羟基‑苯甲酸甲酯（Ⅲ）；（2）合成2‑羟基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸甲酯将5‑氯磺酰基‑2‑羟基‑苯甲酸甲酯（Ⅲ）在适当的碱存在下，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、4‑二甲氨基吡啶、N‑甲基哌嗪中的一种；并在有机溶剂中与N‑甲基哌嗪反应，反应温度为10℃至溶剂回流温度，反应时间为2小时～24小时，旋干溶剂后，倒入水中，抽滤，得到2‑羟基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅳ）；（3）合成2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸甲酯将2‑羟基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅳ）在适当的碱存在下，所述碱为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种，并在有机溶剂中，与乙基化试剂反应，所述乙基化试剂为硫酸二乙酯或溴乙烷，反应温度为25℃至溶剂回流温度，反应时间为5小时～72小时，旋干溶剂后，加入占2‑羟基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅳ）质量4倍～7倍的水，冰浴条件下，用氢氧化钠水溶液调pH至11，抽滤，得到2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅴ）；（4）合成2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅴ）在溶剂中，与氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液反应，反应温度为25℃至溶剂回流温度，反应时间为1小时～24小时，然后旋干溶剂，加入占2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸甲酯（Ⅴ）质量4倍～7倍的水，在冰浴条件下，用稀盐酸调pH至3～4，抽滤，即得2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸（Ⅰ）。