[发明专利]蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物的制备方法

摘要

本发明提供一种蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物的合成方法，通过将式IV表示的二肽中间体，脱保护后与式VIII表示的肽末端环氧酮片段反应后制备获得。本发明提供的方法合成蛋白酶体抑制剂Oprozomib，将二肽中间体和肽末端环氧酮片段分别制备，最后再进行缩合得到目标化合物，其合成收率为42％，避免了氨基酸的消旋化，同时省去对最后终产物的HPLC提纯，大大缩短了反应周期，降低了生产成本，提高了产品的收率和纯度。结构通式：

主权项

一种蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物式IX的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：将R₃取代的N保护氨基酸I保护羧基后得N‑保护的氨基酸酯II，脱除N保护基团与R₂取代羧酸缩合得式IV表示的二肽中间体，同时将R₄取代的N保护氨基酸VI与环氧酮片段缩合反应得VII，经脱去氨基保护基团得式VIII表示的肽末端环氧酮片段，最后式IV表示的二肽中间体脱保护后得到的V与式VIII表示的肽末端环氧酮片段反应后制备获得IX；反应式如下：其中R₁代表甲基、乙基、叔丁基、苄基；R₂代表甲基、苯基、叔丁氧基、苄氧基、2‑甲基噻唑基、2,4‑二氯苯基、1,2‑二氯苯基、2‑吡嗪基、吡唑、5‑乙氧基异恶唑、5‑甲基异恶唑；R₃代表甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、单氟甲氧基；R₄代表甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、单氟甲氧基；R₅代表如亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、萘丙氨酸的残基；其中缩合反应的催化剂为EDC、DCC、HOBt、TBTU、HBTU、HCTU、TCTU、HATU或PyBOP中的一种或两种以上的混合物，以二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈或二氧六环为溶剂。其中脱保护反应中，当脱除氨基保护基团时使用HCl饱和的乙酸乙酯溶液、二氧六环或三氟甲酸溶液。脱除羧基的保护基团使用无机盐LiOH在水和甲醇溶液中进行。