[发明专利]4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法

摘要

4‑甲基‑3‑[[4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法，属于化合物的合成技术领域。包括如下步骤：以三乙酰基吡啶为起始原料，经过尿素合环、羰基氯代后的产物与3‑氨基‑4‑甲基苯甲酸乙酯缩合生成关键中间体(I)，与现有合成方法相比，该方法原料廉价易得，价格低，反应条件温和、收率高，具有实用价值。合成路线如下：

主权项

1.一种尼洛替尼关键中间体4‑甲基‑3‑[[4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)投料：称取3‑二甲氨基‑1‑(3‑吡啶基)‑2‑丙烯‑1‑酮1g和尿素1g投入圆底烧瓶中，尿素过量，可使3‑二甲氨基‑1‑(3‑吡啶基)‑2‑丙烯‑1‑酮完全反应，反应瓶中加入4mol/L盐酸溶液12ml和乙醇9ml，体系在110℃下回流反应5h后TLC监测原料点基本消失，反应结束；后处理：冷至室温，减压旋除乙醇和水，体系变为红黄色粘稠液体；向体系中加入30ml乙醇，析出橘黄色固体，搅拌30min后抽滤，滤饼用乙醇洗涤；最后粗品用甲醇洗涤；纯品收率92％；(2)投料：称取2‑羰基‑4‑(3‑吡啶基)‑嘧啶1.73g和氯化亚砜20.0ml投入反应瓶，加入催化剂DMF 770μL，体系在70℃下反应6h后TLC监测原料点基本消失，反应结束；后处理：待体系冷却，将体系倒入400ml冰水中，用氢氧化钠溶液调节pH值至8，用乙酸乙酯30ml×3萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，得淡黄色固体，收率65％；(3)投料：反应圆底烧瓶中加入2‑氯‑4‑(3‑吡啶基)‑嘧啶1.91g，3‑氨基‑4‑甲基苯甲酸乙酯2.15g，催化剂甲基磺酸265μl和溶剂异丙醇30ml，100℃加热回流反应30h后TLC监测原料点基本消失，反应结束；后处理：待体系冷却，用氨水溶液调节pH值至7‑8，用乙酸乙酯30ml×3萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，得淡黄色固体，收率90％。