[发明专利]具有pH响应的多层复合双载药微球的制备方法及产品

摘要

本发明涉及一种多层复合双载药微球制剂及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。在本发明的优选制备方法中，本发明所述的多层复合双载药微球的主要组成为两种模型药物、壳聚糖、葡聚糖，制备方法是采用双乳化‑交联法制备壳聚糖微球自组装模板，之后利用带不同电荷聚电解质间的静电作用，将葡聚糖吸附在壳聚糖微球表面形成葡聚糖/壳聚糖双层复合载药微球，再利用壳聚糖与双层复合载药微球表面的葡聚糖的静电吸附作用，形成壳聚糖/葡聚糖/壳聚糖多层复合双载药微球。本发明的具有pH响应的多层复合双载药微球的体外释放试验表明其具有良好的缓释效果，体外抗肿瘤细胞活力试验表明其对肝癌细胞具有良好的抑制作用。

主权项

1. 一种具有pH响应的多层复合双载药微球的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：1)自组装模板的制备步骤1：称取0.1‑0.15g壳聚糖溶于0.5‑2％ v/v稀酸溶液，搅拌溶解得到壳聚糖稀酸溶液，将表面活性剂加入壳聚糖稀酸溶液中作为水相；取0.02‑0.05g疏水性药物溶于有机溶剂中并将得到的药物溶液加入壳聚糖稀酸溶液中搅拌20‑40min形成水包油O/W乳剂I；将0.05‑0.15mL浓度为25％的戊二醛加入到液体石蜡中并滴加表面活性剂，搅拌20‑40min形成油包水W/O乳剂II；步骤2：乳剂I和乳剂II分别超声乳化1‑4min后，两者混合搅拌20‑40min后升高温度到35‑45℃，交联固化1.5‑2.5h后形成带正电荷的壳聚糖载疏水性药物微球，并将其作为下述自组装过程的模板；(2)自组装多层载疏水性药物和亲水性药物的缓释微球制备：步骤3：在壳聚糖载疏水性药物微球模板悬浮液中加入5‑15mL阴离子电解质浓度为5‑6mg/mL的阴离子电解质‑氢氧化钠，其中氢氧化钠的浓度为5mg/mL，反应0.5‑1h后形成双层阴离子电解质/壳聚糖载疏水性药物微球，利用两种带相反电荷的聚电解质物质间的静电引力作用自组装形成了该模板微球外的第一层膜；步骤4：在1‑10mL 1‑8mg/mL壳聚糖溶液中加入10‑40mg的亲水性药物，搅拌10‑30min后加入到步骤3制备的阴离子电解质/壳聚糖载疏水性药物微球溶液中，搅拌0.5‑3h后，进行洗涤，之后离心，再冷冻干燥后得到多层复合双载药微球，即壳聚糖/阴离子电解质/壳聚糖载疏水性药物和亲水性药物复合微球；其中，所述疏水性药物为紫杉醇；所述阴离子电解质为葡聚糖；所述亲水性药物为5‑氟尿嘧啶。