[发明专利]功能性药物组合物的制备方法

摘要

本发明公开了一种功能性药物组合物及其制备方法，利用各自的活性基团，将丙烯酸单元、磷酸酯‑碳酸酯单元、氨基酸单元聚合得到载体；最后，将疏水性抗癌药物、载体分子在溶液中自组装，根据实际需要定容，得到具有酸敏感的功能性药物组合物。本发明公开的功能性药物组合物中，载体具有良好的生物相容性及生物可降解性；化学交联结构有效的延长了体内循环时间，进入癌部位后，释放出所包载药物，可以用作高效可控药物释放体系；特别是本发明的功能性药物组合物还具有缓释功能，解决了现有药物体系释放过快的缺陷，在生物材料及生物医药领域具有良好的应用价值。

主权项

1.一种功能性药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸月桂酯、季戊四醇四丙烯酸酯加入丁烷中，搅拌5分钟，再加入二异丙基乙胺，于60℃搅拌15分钟，再加入N,N‑二正丁基二硫代氨基甲酸铜，搅拌10分钟，冷却至室温，再加入双(2,6‑二氟‑3‑(1H‑吡咯‑1‑基)苯基)二茂钛和乙醇，搅拌下，光照反应8小时；反应结束后，反应液加入水中，然后取上层溶液，为丙烯酸预聚物溶液；（2）氮气气氛中，将磷酸酯单体加入四氢呋喃中，搅拌15分钟，再加入异丙醇，搅拌30分钟，然后加入三亚甲基环碳酸酯，搅拌5分钟，再加入1, 8‑二氮杂二环[5.4.0]十一碳‑7‑烯，于70℃反应10分钟；旋蒸浓缩反应产物，再将浓缩液滴入甲醇/乙醚混合液中沉淀，除去上清液，将剩余物溶于甲醇中，再转移到透析袋内，置于去离子水中透析50小时，然后冷冻干燥，得到磷酸酯‑碳酸酯共聚物；所述磷酸酯单体的化学结构式为：（3）将氨基化合物溶解在二甲基甲酰胺中并置于密闭反应器中，氮气环境下，再滴加γ‑寡聚乙二醇‑L‑谷氨酸‑N‑羧基内酸酐的二甲基甲酰胺溶液，然后于40℃反应2小时；反应结束后，将反应液用冰乙醚沉淀，离心，真空干燥，得到氨基酸聚合物；所述氨基化合物为鸟氨酸乙酯或者胱氨酸甲酯；（4）将磷酸酯‑碳酸酯共聚物、氨基酸聚合物分别加入二氯甲烷中得到磷酸酯‑碳酸酯共聚物的二氯甲烷溶液、氨基酸聚合物的二氯甲烷溶液；然后同时将磷酸酯‑碳酸酯共聚物的二氯甲烷溶液、氨基酸聚合物的二氯甲烷溶液滴加入丙烯酸预聚物溶液；滴加完成后，加入聚乙二醇以及酞菁锌；于50℃反应20小时；然后用冰乙酸终止反应，用冰乙醚沉淀反应液，过滤，滤饼干燥即为载体；（5）将药物溶解在DMSO中，得到药物溶液；将载体溶解在N,N‑二甲基甲酰胺中，得到载体溶液；搅拌下，将药物溶液滴加入载体溶液中，混合均匀，然后加入二次水与载体质量0.05%的1,4‑二硫代‑D，搅拌30分钟，对一次水透析；然后加入缓冲液定容，得到靶向药物组合物；步骤（1）中，乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸月桂酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二异丙基乙胺、N,N‑二正丁基二硫代氨基甲酸铜、双(2,6‑二氟‑3‑(1H‑吡咯‑1‑基)苯基)二茂钛的摩尔比为1∶0.8∶0.4∶0.1∶0.01∶0.005；步骤（2）中，磷酸酯单体、异丙醇、三亚甲基环碳酸酯、1, 8‑二氮杂二环[5.4.0]十一碳‑7‑烯的摩尔比为1∶0.3∶2∶0.008；步骤（3）中，氨基化合物与γ‑寡聚乙二醇‑L‑谷氨酸‑N‑羧基内酸酐的摩尔比为1∶5；乙二醇二甲基丙烯酸酯、三亚甲基环碳酸酯、γ‑寡聚乙二醇‑L‑谷氨酸‑N‑羧基内酸酐、聚乙二醇以及酞菁锌的摩尔比为3∶6∶1∶0.02∶0.0008；药物为阿霉素、紫杉醇、硼替佐米、阿柔比星、吡柔比星、盐酸柔红霉素、司莫司汀或者普卡霉素。